RP2/RP3 en combinación con atezolizumab y bevacizumab para el tratamiento de pacientes con CRC.

Criterios de inclusión:

1. Paciente de sexo masculino o femenino, ≥18 años de edad.

2. Diagnóstico histológico o citológico de adenocarcinoma colorrectal irresecable o metastásico.

3. Presentar progresión de la enfermedad o intolerancia a protocolos de tratamiento que incluyan irinotecán y oxaliplatino. Se permiten terapias dirigidas al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o al receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) como parte de la terapia previa, si está indicado.

4. Presentar al menos 1 tumor medible de ≥1 cm en su diámetro mayor (o ≥1,5 cm en su diámetro menor para los ganglios linfáticos).

5. Presentar tumor(es) inyectables con un diámetro total agregado de al menos 1 cm.

6. Debe estar dispuesto a proporcionar muestras de biopsia tumoral obtenidas dentro de los 90 días previos a la fase de selección, o una biopsia tumoral reciente obtenida el día 1 del tratamiento o antes.

7. Presentar una función hematológica adecuada, que incluya:

• Recuento de glóbulos blancos ≥2,0 × 10⁹/L
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 10⁹/L
• Recuento de plaquetas ≥75 × 10⁹/L
• Hemoglobina ≥8 g/dL (se permiten transfusiones; sin embargo, el paciente no debe depender de las transfusiones).

8. Presentar una función hepática adecuada, que incluya:

• Bilirrubina total ≤1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN; excepto en pacientes con síndrome de Gilbert o metástasis hepáticas, que deben tener una bilirrubina total <2,0 × LSN).
• Albúmina sérica ≥2,8 g/dL
• Aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa (ALT) ≤3,0 × LSN (o ≤5,0 × LSN, si hay metástasis hepáticas).

9. Presentar una función renal adecuada, definida como creatinina sérica ≤1,5 × LSN o depuración de creatinina ≥30 mL/min (medida mediante la fórmula de Cockcroft-Gault o mediante la recolección de orina de 24 horas).

10. Tiempo de protrombina ≤1,5 × LSN (o índice de normalización internacional [INR] ≤1,3) y tiempo de tromboplastina parcial (TTP) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aTTP) ≤1,5 × LSN.

Nota: Los pacientes que estén en tratamiento crónico con anticoagulantes pueden ser incluidos si el INR previo al tratamiento es <2,5. Para los pacientes que requieran una inyección profunda de RP2/RP3, el INR debe ser <1,5 en el momento de la inyección.

11. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 a 1.

12. Los pacientes de ambos sexos con potencial reproductivo deben aceptar evitar quedar embarazadas o embarazar a una pareja y cumplir con los requisitos de anticoncepción altamente eficaces durante el período de tratamiento y durante al menos (a) 90 días después de la última dosis de RP2 o RP3 o (b) 5 meses después de la última dosis de atezolizumab o (c) 6 meses después de la última dosis de bevacizumab, lo que sea más largo.

13. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de beta-hCG sérica negativa con una sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de beta-hCG dentro de las 72 horas antes de la primera dosis y una prueba de embarazo en orina negativa el día -1.

14. Ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito, lo que incluye la disposición a cumplir con los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (FCI) y en este protocolo.

Criterios de exclusión:

1. Tratamiento previo con regorafenib, trifluridina/tipiracil, fruquintinib e inmunoterapias.

2. Haber recibido más de 3 líneas de tratamiento para el CCRC.

3. Presentar inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H)/deficiencia en la reparación del desajuste del ADN (dMMR) o mutación BRAF V600E.

4. Hepatitis B aguda o crónica (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o virus de la hepatitis C (VHC) aguda o crónica (definido como ARN del VHC [cualitativo] detectado).

Nota: Los pacientes que hayan sido tratados eficazmente son elegibles para la inclusión. Los pacientes deben ser negativos para HBsAg y ARN del VHC.

5. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Nota: No se requiere la prueba del VIH a menos que lo exija la autoridad sanitaria local o esté clínicamente indicado.

6. Haber tenido una infección sistémica que requiera antibióticos intravenosos (IV) u otra infección grave dentro de los 14 días previos a la administración.

7. Presentar infecciones herpéticas activas o complicaciones previas de la infección por VHS-1 (por ejemplo, queratitis o encefalitis herpética).

Nota: Los pacientes con herpes labial esporádico pueden ser incluidos siempre que no presenten herpes labial activo en el momento del día 1.

8. Presentar metástasis activas o antecedentes de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa.

9. Haber tenido una neoplasia maligna previa activa en los últimos 3 años, excepto los cánceres localmente curables que aparentemente han sido curados, como el cáncer de piel basal o de células escamosas, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ de la próstata, el cuello uterino o la mama.

10. Invasión intravascular macroscópica en cualquier vaso sanguíneo grande, como la vena porta principal, la vena hepática, las arterias o venas pulmonares, la aorta o la vena cava.

11. Haber tenido un evento hemorrágico significativo en los últimos 12 meses que ponga al paciente en un riesgo injustificado de hemorragia por los procedimientos de inyección intratumoral profunda, según la evaluación del investigador o la evaluación del radiólogo intervencionista.

12. Antecedentes de enfermedad cardiovascular cardíaca significativa, que incluya miocarditis o insuficiencia cardíaca congestiva (definida como clasificación funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York III o IV), o angina inestable, arritmia cardíaca grave no controlada o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la aleatorización.

13. Infección no controlada.

14. Antecedentes o evidencia de enfermedad psiquiátrica, abuso de sustancias o cualquier otro trastorno, condición o enfermedad clínicamente significativa (con la excepción de los mencionados anteriormente) que, en opinión del investigador o del médico responsable, represente un riesgo para la seguridad del paciente o interfiera con la evaluación, los procedimientos o la finalización del estudio.

15. Antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante toda la duración del estudio o no sea lo mejor para el paciente, en opinión del investigador tratante.

16. Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada, como tiroiditis autoinmune y colitis que requiera tratamiento inmunomodulador sistémico. Nota: Se permite la inclusión de pacientes con diabetes mellitus, distiroidismo sin un mecanismo autoinmune y artritis reumatoide que no requieran tratamiento inmunomodulador.

17. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis no infecciosa que requirió esteroides o que actualmente presenta neumonitis.

18. Requiere el uso intermitente o crónico de antivirales sistémicos (orales o IV) con actividad antiherpética conocida (por ejemplo, aciclovir).

19. Haber recibido una vacuna viva dentro de los 28 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Las vacunas antigripales estacionales para inyección o las vacunas contra el SARS-CoV-2 son generalmente vacunas inactivadas y están permitidas (consulte la sección 6.11.2 para obtener más información). No se permiten las vacunas vivas/atenuadas (como las vacunas antigripales intranasales).

20. Participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente de investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio.

Nota: Los pacientes que hayan ingresado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan transcurrido 4 semanas o 5 vidas medias del agente, lo que sea más largo, después de la última dosis del agente de investigación anterior.

21. Condiciones que requieren tratamiento con medicamentos inmunosupresores dentro de los 30 días. Se permiten los esteroides inhalados o tópicos, y la dosis de reemplazo de esteroides adrenales, en ausencia de enfermedad autoinmune activa.

Nota: Los pacientes que requieran un curso breve (≤7 días) de corticosteroides (por ejemplo, como profilaxis para estudios de imagen debido a la hipersensibilidad a los medios de contraste) no están excluidos. Se permiten las dosis de reemplazo fisiológicas de corticosteroides sistémicos, siempre que la dosis no supere los 10 mg/día de equivalente de prednisona.

22. Condiciones en las que las terapias anticoagulantes no se pueden suspender de forma segura en el período perioperatorio o pacientes que toman warfarina con un INR objetivo >2,5 o que no se pueden revertir temporalmente a un INR ≤1,7.

23. Tratamiento con preparados botánicos (por ejemplo, suplementos herbales o medicina tradicional china) destinados al apoyo general de la salud o al tratamiento de la enfermedad que se está estudiando dentro de las 2 semanas previas al tratamiento.

24. Trasplante de órganos previo, incluido el trasplante de células madre alogénicas.

25. Obstrucción intestinal, cirugía mayor ≤28 días antes de comenzar el tratamiento con bevacizumab o cirugía mayor prevista durante el estudio.

Nota: Si un paciente se sometió a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente antes de comenzar el tratamiento del estudio y debe tener una cicatrización adecuada de la herida, según la evaluación del investigador o la evaluación del cirujano, antes de comenzar el tratamiento con bevacizumab.

26. Antecedentes de toxicidad que pone en peligro la vida relacionada con la inmunoterapia previa (por ejemplo, tratamiento anti-CTLA-4 o anti-PD-1/PD-L1 o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a la coestimulación de las células T o a las vías de control inmunitario [por ejemplo, CD40, 4-1BB]), excepto aquellos que es poco probable que reaparezcan o que se espera que sean manejables con contramedidas estándar (por ejemplo, reemplazo hormonal después de una crisis suprarrenal). Los casos individuales deben discutirse con un médico responsable si es necesario.

27. Presencia de enfermedad peritoneal o lesiones >5 cm o tumores hepáticos que se estima que invaden más de un tercio del hígado.

28. Quimioembolización previa, radioembolización u otros procedimientos de dirección locorregional del hígado a la(s) lesión(es) seleccionada(s) para la inyección intratumoral.