Un estudio de CNA3103 (células CAR-T autólogas dirigidas a LGR5) administrado a sujetos con cáncer colorrectal metastásico.

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito firmado.
• Sujetos masculinos y femeninos de edad igual o superior a 18 años.
• Puntuación en la escala de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 a 1.
• Cáncer colorrectal metastásico confirmado histológica o citológicamente, previamente tratado con no más de 2 regímenes previos basados en fluoropirimidinas, oxaliplatino y/o irinotecán para la enfermedad metastásica. Los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) administrados en el entorno metastásico también se consideran tratamiento citotóxico y se contabilizarían como un régimen previo. El tratamiento neoadyuvante/adyuvante de la enfermedad oligometastásica resecable no se considera una línea de terapia previa en el entorno paliativo, a menos que se produzca el desarrollo de una recurrencia local o a distancia irresecable en los 6 meses posteriores a la última dosis.

Los sujetos que interrumpan su régimen previo debido a toxicidad (en ausencia de recurrencia/progresión de la enfermedad) también tendrán su terapia previa contabilizada como un régimen previo. Los agentes anti-Kirsten rat sarcoma virus (Anti-KRAS) también están permitidos. La fecha de inicio planificada de la linfodepleción debe ser al menos 4 semanas después de la última quimioterapia, terapia biológica, radioterapia o terapia de investigación (excluyendo la terapia de transición), con resolución de todas las toxicidades persistentes a Grado ≤ 1, con la excepción de la neuropatía y la alopecia.

Los sujetos que hayan recibido previamente tratamiento en el entorno adyuvante/neoadyuvante con un régimen de oxaliplatino/irinotecán, que desarrollen una recurrencia local irresecable y/o enfermedad metastásica en los 6 meses posteriores a la fecha de la última quimioterapia con oxaliplatino/irinotecán, tendrán su terapia adyuvante/neoadyuvante contabilizada como un régimen previo.

• Positivo para cualquier nivel de expresión de LGR5 en las biopsias tumorales.
• Enfermedad medible o evaluable según RECIST versión 1.1. Los sujetos con metástasis pulmonares que afecten a menos del 20% de ambos campos pulmonares y con buena reserva respiratoria se considerarán elegibles, siempre y cuando las lesiones no comprometan las vías respiratorias, los vasos sanguíneos, el espacio pleural o el mediastino. Tanto las lesiones medibles como las no medibles (evaluables) se contabilizarán para esta evaluación.

Los sujetos cuyas metástasis pulmonares afecten a más del 20% de ambos campos pulmonares deben ser discutidos con mayor detalle con el patrocinador, teniendo en cuenta la evolución de la enfermedad, los síntomas clínicos, la función respiratoria y el compromiso (actual o inminente) de las vías respiratorias, los vasos sanguíneos, el espacio pleural o el mediastino. Tanto las lesiones medibles como las no medibles (evaluables) se contabilizarán para esta evaluación.

• Esperanza de vida de al menos >12 semanas.
• Función normal de los órganos y la médula ósea.
• No presentar anomalías clínicamente significativas en los resultados del análisis de orina en la fase de selección.
• No presentar ninguna enfermedad gastrointestinal clínicamente significativa conocida en los 28 días previos a la inclusión.
• No requerir terapia antidiarreica continua.
• Para las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas en edad fértil, acuerdo (por parte del sujeto y/o la pareja) de utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz y continuar utilizándolo durante 6 meses después de la última dosis de IP.
• Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de las 72 horas previas a la administración de CNA3103.

Criterios de exclusión:

• Incapacidad para cumplir con los procedimientos del estudio y el seguimiento.
• Mujeres que estén embarazadas o amamantando.
• Presentar cáncer colorrectal con mutación BRAF.
• Haber recibido trifluridina/tipiracil (TAS-102) o regorafenib para la enfermedad metastásica.
• Tratamiento con quimioterapia, terapia hormonal, inmunoterapia, terapia biológica o radioterapia como terapia contra el cáncer (excluyendo la terapia de transición) en los 4 semanas previos a la fecha de inicio de la linfodepleción.
• Tratamiento con cualquier otro agente de investigación o participación en otro ensayo clínico con intención terapéutica en los 28 días previos a la inclusión.
• Haber recibido terapias basadas en anticuerpos en los 28 días previos o en 5 vidas medias del agente, lo que sea más corto.
• Cirugía mayor en los 4 semanas previos a la inclusión.
• Derrame pleural clínicamente detectable que requiera drenaje en las 4 semanas previas a la inclusión.
• Cualquier factor de riesgo médico o psiquiátrico no controlado que contraindique el uso o impida la capacidad del sujeto para proporcionar el consentimiento informado, recibir la terapia del protocolo o pueda imponer un riesgo excesivo al sujeto.
• Enfermedad conocida del sistema nervioso central (SNC).
• Uso actual de medicamentos que puedan tener el potencial de prolongar el intervalo QTc.
• Infección bacteriana, viral o fúngica no controlada que requiera terapia sistémica.
• Presentar una infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o hepatitis C, hepatitis alcohólica u otra hepatitis, o cirrosis.
• Incapacidad para realizar una venopunción y/o tolerar el acceso venoso.
• Segundas neoplasias en los 5 años previos a la inclusión, excepto aquellas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte, como el carcinoma in situ del cuello uterino, el carcinoma basocelular o el carcinoma de células escamosas de la piel, el cáncer de próstata localizado tratado quirúrgicamente con intención curativa, el carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa.
• Enfermedad autoinmune activa que no esté controlada por antiinflamatorios no esteroideos (AINE), corticosteroides inhalados o el equivalente de ≤10 mg/día de prednisona.
• Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (activa o pasada) o enfermedad ulcerosa péptica activa.
• Antecedentes de trastornos del tejido conectivo.
• Antecedentes de leucemias crónicas.
• Antecedentes de radioterapia previa en todo el abdomen (o radioterapia pélvica total) o toxicidad residual de grado superior a 1 de la radioterapia previa.
• Alto riesgo cardiovascular, incluyendo, entre otros, la colocación reciente de un stent coronario o un infarto de miocardio en el último año.
• Fracción de eyección ventricular izquierda <50%.
• Haber presentado un evento tromboembólico venoso que requiera anticoagulación.
• Síndrome de QT largo congénito o adquirido.
• Prolongación del intervalo QTc.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, antecedentes de disnea de progresión lenta y tos improductiva, sarcoidosis, silicosis, fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis por hipersensibilidad pulmonar o múltiples alergias.
• Los pacientes con ascitis, drenaje previo de ascitis, engrosamiento peritoneal y/o depósitos peritoneales significativos en la línea de base quedan excluidos de la participación en el estudio.
• Los pacientes con reservas hepáticas reducidas y/o posibilidad de complicaciones hepatobiliares, incluyendo, entre otros: hipertensión portal, resección hepática (segmentectomía, metástasis) en los 6 meses previos, pacientes con stents biliares existentes o que necesiten recibir un stent biliar para aliviar la obstrucción de las vías biliares de cualquier etiología, pacientes con colelitiasis, pacientes que abusan del alcohol o del paracetamol (con o sin abuso concomitante de alcohol), pacientes que utilizan hierbas medicinales y pacientes con abuso de sustancias.