Comparación de Chidamide + Sintilimab + Bevacizumab con el régimen estándar de segunda línea FOLFIRI + Bevacizumab en pacientes con mCRC avanzado MSS/pMMR.

Criterios de inclusión:

1. Adenocarcinoma colorrectal localmente avanzado, irresecable o metastásico (excluyendo el carcinoma adenosquamoso mixto y otros tipos patológicos), confirmado por histología o citología.

2. Diagnóstico de pMMR confirmado por PCR para la estabilidad de microsatélites (MSS) o baja inestabilidad de microsatélites (MSI-L), o por inmunohistoquímica para las proteínas de reparación del desajuste del ADN (MMR), incluyendo la expresión de las proteínas MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2, que resulten en la ausencia de deleción de proteínas.

3. Pacientes que han fallado a la terapia estándar de primera línea que incluya oxaliplatino y que presenten evidencia radiológica (p. ej., tomografía computarizada) o clínica (p. ej., informe de citología de nueva ascitis o derrame pleural) de progresión de la enfermedad durante o después del tratamiento; los pacientes cuya intolerancia a la toxicidad haya provocado la interrupción de la terapia estándar de primera línea que incluya oxaliplatino pueden ser incluidos; recaída dentro de los 180 días posteriores a la última dosis de la terapia adyuvante que incluya oxaliplatino.

4. Debe haber al menos una lesión medible según RECIST v1.1.

5. La puntuación ECOG PS se encuentra en el rango de 0-1.

6. Sujetos que hayan firmado un formulario de consentimiento informado y que puedan cumplir con las visitas y los procedimientos relacionados especificados en el protocolo.

7. Edad ≥ 18 años y ≤ 75 años.

8. Tiempo de supervivencia esperado ≥ 18 semanas.

9. Las mujeres en edad fértil o los hombres cuyas parejas sexuales estén en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante todo el período de tratamiento y durante 6 meses después del tratamiento (ver la sección 4.3 del protocolo).

10. Sujetos con funciones orgánicas y de médula ósea adecuadas, con valores de laboratorio dentro de los 7 días previos a la inclusión que cumplan los siguientes requisitos (no se permite la administración de componentes sanguíneos, factores de crecimiento celular, albúmina y otros fármacos de terapia correctiva dentro de los primeros 14 días posteriores a la obtención de las pruebas de laboratorio), de la siguiente manera:

1) Hemograma: recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L; recuento de plaquetas (PLT) ≥ 100 × 109/L; nivel de hemoglobina (HGB) ≥ 9,0 g/dL.

2) Función hepática: bilirrubina sérica total (TBIL) ≤ 1,5 × el límite superior de la normalidad (ULN); alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3,0 × ULN en sujetos sin metástasis hepáticas, y ALT y AST ≤ 5,0 × ULN en sujetos con metástasis hepáticas; albúmina sérica ≥ 25 g/L.

3) Función renal: creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 x ULN. 4) Los pacientes con resultados de rutina de orina que muestren proteínas en orina <2+ o pruebas de orina de rutina que muestren proteínas en orina ≥ 2+ en la línea de base deben someterse a una recolección de orina de 24 horas y a una cuantificación de proteínas en orina de 24 horas < 1 g.

4) Función de coagulación: razón normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × ULN y tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1,5 × ULN.

Criterios de exclusión:

1. Exposición previa a cualquier anticuerpo anti-PD-1, anticuerpo anti-PD-L1, inhibidor de HDAC o irinotecán.

2. Administración de cualquier fármaco de investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio.

3. Participación concurrente en otro estudio clínico interventional, excepto en un estudio clínico observacional (no interventional) o en la fase de seguimiento de un estudio interventional.

4. Administración de la última dosis de terapia antitumoral (quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia tumoral o embolización tumoral) dentro de las 3 semanas previas a la primera dosis.

5. Administración de radioterapia dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis.

6. Pacientes que hayan recibido radioterapia hace más de 4 semanas antes de la primera dosis y que presenten reacciones tóxicas relacionadas con la radioterapia, como neumonía por radiación, hepatitis por radiación, enteritis por radiación, incluidos solo los síntomas clínicos, o que requieran terapia con glucocorticoides.

7. Uso de fármacos inmunosupresores dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis, excluyendo los glucocorticoides tópicos en aerosol nasal, inhalación u otras vías, o dosis fisiológicas de glucocorticoides sistémicos (es decir, no más de 10 mg/día de prednisona o dosis equivalentes de otros glucocorticoides).

8. Administración de vacunas atenuadas vivas dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis o planificación de su administración durante el período del estudio.

9. Procedimiento quirúrgico mayor (craniotomía, toracotomía o cirugía a corazón abierto) o herida, úlcera o fractura no cicatrizada dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis.

10. Presencia de toxicidad (excluyendo la alopecia, las alteraciones de laboratorio no clínicamente significativas y asintomáticas) de la terapia antineoplásica previa que no se haya resuelto a ≤ grado 1 según los criterios comunes de terminología para eventos adversos (CTCAE) versión 5.0 (NCI CTCAE versión 5.0) antes de la primera dosis.

11. Presencia conocida de metástasis del SNC sintomáticas y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con tratamiento previo para metástasis cerebrales pueden participar en el estudio siempre que las metástasis cerebrales hayan permanecido estables durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio; y que los síntomas neurológicos se hayan resuelto a ≤ grado 1 según la versión 5.0 de NCI CTCAE.

12. Enfermedad autoinmune activa que requiera terapia sistémica (p. ej., uso de fármacos para aliviar la enfermedad, corticosteroides o inmunosupresores) dentro de los 2 años previos a la primera dosis. Se permiten terapias alternativas (p. ej., tiroxina, insulina o corticosteroides fisiológicos para insuficiencia adrenal o pituitaria). Antecedentes conocidos de inmunodeficiencia primaria. Para los pacientes con solo anticuerpos autoinmunes positivos, la presencia de enfermedades autoinmunes debe confirmarse a discreción del investigador.

13. Pacientes con tuberculosis activa conocida que estén recibiendo tratamiento antituberculoso o que hayan recibido tratamiento antituberculoso dentro del año previo a la primera dosis.

14. Conocimiento de enfermedad pulmonar intersticial que requiera terapia con hormonas esteroides.

15. Conocimiento de hepatitis B aguda o crónica activa (HBsAg positivo y ADN-HBV ≥ 200 UI/mL o ≥ 103 copias/mL) o hepatitis C aguda o crónica activa (anticuerpo HCV positivo y ARN-HCV positivo).

16. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpo VIH 1/2 positivo), con conocimiento de estar infectado con sífilis.

17. Infecciones graves que se encuentren en fase activa o que estén mal controladas en la práctica clínica. Infección grave, que incluye, entre otras, la hospitalización por complicaciones de la infección, bacteriemia o neumonía grave, dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis.

18. Malnutrición significativa, como la necesidad de soluciones nutricionales intravenosas; excepto la malnutrición corregida hace más de 4 semanas antes de la primera dosis.

19. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase II-IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York); arritmias sintomáticas o mal controladas.

20. Hipertensión arterial no controlada (presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg), incluso con tratamiento estándar.

21. Cualquier evento tromboembólico arterial, incluido el infarto de miocardio, la embolia pulmonar y la angina inestable, dentro de los 6 meses previos a la inclusión.

22. Antecedentes de trombosis venosa profunda o cualquier otro evento tromboembólico grave (la trombosis derivada de un puerto IV o catéter implantable, o la trombosis venosa superficial no se considera un evento tromboembólico "grave") dentro de los 3 meses previos a la inclusión.

23. Encefalopatía hepática, síndrome hepatorenal o cirrosis de clase B o más grave de Child-Pugh.

24. Antecedentes de perforación gastrointestinal y/o fístula en los últimos 6 meses; antecedentes de úlcera péptica, antecedentes de obstrucción intestinal (incluida la obstrucción intestinal incompleta que requiere nutrición parenteral), resección intestinal extensa (colectomía parcial o resección extensa del intestino delgado complicada por diarrea crónica), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, absceso abdominal o diarrea crónica a largo plazo. Implantes de stent intestinales.

25. > 3 deposiciones blandas al día en la línea de base, lo que sugiere una predisposición a enfermedades del colon o del intestino delgado con síntomas incontrolables.

26. Antecedentes de alergia o intolerancia conocida al sulfato de atropina o al loperamida o al antiemético adecuado en combinación con FOLFIRI.

27. Trastornos metabólicos no controlados u otras enfermedades orgánicas o sistémicas no malignas o reacciones secundarias al cáncer que puedan conducir a un mayor riesgo médico y/o incertidumbre en la evaluación de la supervivencia.

28. Antecedentes conocidos de trastornos de la coagulación o trastornos hemorrágicos hereditarios.

29. Cualquier evento hemorrágico que ponga en peligro la vida en los últimos 3 meses, incluido el uso de terapia de transfusión de sangre, tratamiento quirúrgico o local, o terapia farmacológica en curso.

30. Alto riesgo de hemorragia, según lo determine el investigador: cirrosis con várices esofagogástricas fundicas graves, eventos hemorrágicos intermitentes o persistentes no fatales (incluidos, entre otros, heces sanguinolentas intermitentes o sangre oculta positiva debido a lesiones intestinales primarias, hemoptisis intermitente debido a metástasis pulmonares).

31. Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio) en los últimos 6 meses.

32. Uso de aspirina (>325 mg/día) u otros AINE que se sepa que inhiben la función plaquetaria durante 10 días consecutivos dentro de los 10 días previos a la primera dosis.

33. Tratamiento con anticoagulantes orales o parenterales o trombolíticos durante 10 días consecutivos dentro de los 10 días previos a la primera dosis. Sin embargo, se permite el uso profiláctico de anticoagulantes.

34. Derrame pleural, ascitis y derrame pericárdico con síntomas clínicos o que requieran drenaje, excepto pequeñas cantidades de derrame pleural, pequeñas cantidades de ascitis y pequeñas cantidades de derrame pericárdico sin síntomas clínicos en la imagen.

35. Antecedentes de otras neoplasias primarias, excepto: neoplasias en respuesta completa durante al menos 2 años antes de la inclusión y que no requieran otro tratamiento durante el período del estudio; cáncer de piel no melanoma o nevos melanocíticos adecuadamente tratados sin evidencia de recurrencia; carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de recurrencia.

36. Antecedentes conocidos de trasplante de órganos alogénicos y trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas.

37. Se sabe que es alérgico a cualquier componente de anticuerpo monoclonal.

38. Sujetos que se encuentran en período de embarazo o lactancia.

39. Antecedentes de abuso de alcohol o drogas.

40. Otras enfermedades agudas o crónicas, trastornos psiquiátricos o valores anormales de laboratorio que puedan dar lugar a los siguientes resultados: aumento del riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o interferencia con la interpretación de los resultados del estudio y, a discreción del investigador, clasificación del paciente como no elegible para la participación en este estudio.