Estudio DETERMINE, rama de tratamiento 02: atezolizumab en pacientes adultos, pediátricos y adolescentes/jóvenes con cánceres con alta carga mutacional tumoral (TMB) o inestabilidad de microsatélites alta (MSI-alta) o deficiencia comprobada de reparación de errores de emparejamiento (CMMR).

EL PACIENTE DEBE CUMPLIR LOS CRITERIOS DE INCLUSIÓN DENTRO DEL PROTOCOLO PRINCIPAL DEFINIDO (NCT05722886) Y DENTRO DEL BRAZO DE TRATAMIENTO 02 (ATEZOLIZUMAB) QUE SE INDICA A CONTINUACIÓN\*

\*Cuando los criterios de inclusión/exclusión o las precauciones específicas para atezolizumab que se indican a continuación difieran de los especificados en el Protocolo Principal, los criterios específicos para atezolizumab tendrán prioridad.

Criterios de inclusión:

A. Diagnóstico confirmado de una neoplasia con una alta carga mutacional tumoral (TMB) (definida como ≥10 mut/Mb), MSI-alto o con una predisposición a CMMRD demostrada (diagnosticada previamente) mediante un método de secuenciación de nueva generación analíticamente validado. Los casos de pacientes con una TMB entre 10 y 15 mut/Mb pueden ser discutidos en una reunión del MTB. Los pacientes con una TMB ≥19 mut/Mb serán evaluados rápidamente para una recomendación del MTB, a menos que existan particularidades específicas del paciente (como múltiples amplificaciones génicas) que requieran una discusión en el MTB.

B. Las mujeres en edad fértil pueden ser incluidas siempre que cumplan los siguientes criterios:

• Tengan una prueba de embarazo en suero u orina negativa antes de la inclusión y;
• Acepten utilizar un método anticonceptivo eficaz, como:

I. anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación (\[oral, intravaginal o transdérmica\]);

II. anticoncepción hormonal solo con progestágeno asociada con o sin inhibición de la ovulación (oral, inyectable o implantable);

III. dispositivo intrauterino (DIU);

IV. sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU);

V. oclusión bilateral de las trompas;

VI. pareja con vasectomía;

VII. abstinencia sexual;

VIII. preservativo masculino o femenino con o sin espermicida;

IX. capuchón, diafragma o esponja con espermicida.

Eficaz desde la primera administración de atezolizumab, durante todo el ensayo y durante cinco meses después de la última administración de atezolizumab.

C. Los pacientes varones con parejas que son mujeres en edad fértil pueden ser incluidos siempre que acepten lo siguiente, desde la primera administración de atezolizumab, durante todo el ensayo hasta la última administración de atezolizumab:

• Acepten tomar medidas para no tener hijos utilizando un método anticonceptivo de barrera (preservativo más espermicida) o abstinencia sexual.
• Los pacientes varones no vasectomizados con parejas que son mujeres en edad fértil también deben estar dispuestos a garantizar que su pareja utilice un método anticonceptivo eficaz.
• Se debe aconsejar a los pacientes varones con parejas embarazadas o en período de lactancia que utilicen anticoncepción de barrera (por ejemplo, preservativo) para evitar la exposición del feto o del recién nacido al fármaco.

Todos los pacientes varones deben abstenerse de donar esperma durante el mismo período.

D. Los pacientes deben ser capaces y estar dispuestos a someterse a una biopsia de tejido fresco al inicio y a muestras de sangre para la investigación traslacional. Tenga en cuenta que, para los pacientes con neoplasias hematológicas o neuroblastomas, se pueden tomar muestras de sangre, aspirado de médula ósea y/o biopsia de ganglio linfático.

E. PACIENTES ADULTOS (≥18 años): Función orgánica adecuada según los índices hematológicos y bioquímicos dentro de los rangos definidos en el protocolo. Estas mediciones deben realizarse para confirmar la elegibilidad del paciente.

F. PACIENTES PEDIÁTRICOS (<18 años): Función orgánica adecuada según los índices hematológicos y bioquímicos dentro de los rangos definidos en el protocolo. Estas mediciones deben realizarse para confirmar la elegibilidad del paciente.

G. Los pacientes deben tener pruebas de función tiroidea estables. Se permite a los pacientes que estén tomando dosis estables de reemplazo de tiroxina.

Criterios de exclusión:

A. Diagnóstico de cáncer urotelial, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio extenso, carcinoma hepatocelular o cáncer de mama triple negativo.

B. Pacientes con metástasis cerebrales o enfermedad leptomeningea que progresan rápidamente o que presentan un empeoramiento sintomático. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden ser incluidos, siempre que el paciente no haya experimentado una convulsión o haya tenido un cambio clínicamente significativo en el estado neurológico en los 14 días anteriores (para pacientes adultos) o 7 días (para pacientes pediátricos) al inicio de la administración del IMP. Estos pacientes deben ser no dependientes de los esteroides o estar tomando una dosis estable o reducida de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días (o 7 días para pacientes pediátricos) antes del inicio de la administración del IMP. Se permiten las neoplasias primarias cerebrales o del sistema nervioso central (SNC) siempre que el paciente esté clínicamente estable (si requiere corticosteroides, debe estar en dosis estables o descendentes durante al menos 14 días para adultos y 7 días para pacientes pediátricos antes del inicio de la administración del IMP). Los pacientes que hayan recibido radiación cerebral deben haber completado la radioterapia de todo el cerebro y/o la radiocirugía estereotáctica al menos 14 días antes del inicio de la administración del IMP.

• Los pacientes pediátricos con tumores cerebrales primarios o tumores sólidos extracraneales con metástasis intracraneales con una o más lesiones intracraneales solo deben ser considerados para la inclusión si la lesión intracraneal más grande es ≤6 cm en su eje más largo. También se debe tener en cuenta la ubicación intracraneal del tumor y el riesgo potencial en caso de que se produzca hinchazón. Esto se debe a que existe un riesgo de clase de los inhibidores del punto de control inmunitario, como el atezolizumab, que pueden causar una respuesta inflamatoria mediada por el sistema inmunitario y un "brote tumoral", lo que puede provocar un deterioro neurológico agudo.

C. Pacientes mujeres que estén embarazadas, en período de lactancia o que planeen quedar embarazadas durante el ensayo o dentro de los cinco meses posteriores a la última dosis de atezolizumab.

D. Antecedentes o evidencia clínica de enfermedad pulmonar inflamatoria actual:

• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (por ejemplo, bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática.
• Evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de cribado.

E. Enfermedad autoinmune activa que requiera el uso de terapia inmunomoduladora sistémica (es decir, con agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo para el hipotiroidismo y la insuficiencia pituitaria o suprarrenal es aceptable.

F. Patologías pulmonares en curso que, en opinión del Investigador, comprometan la seguridad (por ejemplo, tuberculosis activa).

G. Agentes inmunomoduladores sistémicos dentro de los 14 días anteriores a la inclusión en el ensayo (agentes inmunostimulantes dentro de cuatro semanas). Las excepciones a esto son:

• Los pacientes que recibieron medicación inmunosupresora sistémica aguda y de baja dosis o una dosis única de medicación inmunosupresora sistémica (por ejemplo, 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) pueden ser incluidos en el ensayo.
• Los pacientes que recibieron corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o el asma equivalentes a ≤10 mg de prednisona al día o asma, o corticosteroides de baja dosis para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal pueden ser incluidos en el ensayo.
• Los pacientes con enfermedad primaria del SNC pueden estar recibiendo tratamiento concurrente con corticosteroides. Los pacientes deben estar recibiendo una dosis estable o descendente durante ≥14 días para adultos y ≥7 días para pacientes pediátricos antes de la resonancia magnética (RM) de cribado y en el momento del inicio del fármaco.
• Se permite a los pacientes que reciben dosis fisiológicas de reemplazo de esteroides (por ejemplo, hidrocortisona).

H. Se sabe que son serológicamente positivos (según lo detectado por la reacción en cadena de la polimerasa) para la hepatitis B, la hepatitis C o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

I. Antecedentes de reacciones alérgicas graves o anafilácticas a anticuerpos quiméricos, humanos o humanizados, o proteínas de fusión, incluidos otros inhibidores del punto de control inmunitario.

J. Conocida hipersensibilidad a los productos de células de ovario de hámster chino.

K. Conocida hipersensibilidad al atezolizumab o a cualquiera de los excipientes.

L. Pacientes a los que se les administró una vacuna atenuada viva dentro de los 28 días anteriores a la inclusión, o se prevé que necesiten dicha vacuna durante el tratamiento con atezolizumab o dentro de los seis meses posteriores a la última dosis de atezolizumab.

M. Pacientes con afecciones cardíacas preexistentes clínicamente significativas, que incluyen angina inestable o sintomática, arritmias auriculares o ventriculares no controladas, o insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la NYHA.

Pacientes con un evento cerebrovascular (incluido un accidente cerebrovascular o un ataque isquémico transitorio [AIT]) o un evento cardiovascular (incluido un infarto de miocardio agudo [IMA]) dentro de los tres meses anteriores a la primera dosis de atezolizumab.

• Se pueden considerar los pacientes con tumores primarios del SNC a menos que se haya producido un sangrado intratumoral dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de atezolizumab, y se pueden considerar los pacientes con hemorragias puntiformes del SNC <3 mm.

Pacientes con antecedentes de trastornos pericárdicos, incluidos pericarditis, derrame pericárdico y taponamiento cardíaco.

N. Trasplante alogénico de células madre o de órganos sólidos previo con inmunosupresión.

O. Tratamiento previo con la misma clase de fármaco a menos que el perfil genético demuestre un mecanismo de resistencia que se sepa que es potencialmente sensible al atezolizumab.

P. Diabetes no controlada.

Q. Cualquier enfermedad o afección concomitante clínicamente significativa (o su tratamiento) que pueda interferir con la realización del ensayo o con la absorción de medicamentos orales o que, en opinión del Investigador, represente un riesgo inaceptable para el paciente en este ensayo.

R. Infección grave dentro de las cuatro semanas anteriores a la primera administración del IMP o la administración de antibióticos dentro de las dos semanas anteriores a la primera administración del IMP, con la excepción de los pacientes que requieren profilaxis.