Estudio de TU2218 en combinación con KEYTRUDA® (pembrolizumab) en pacientes con tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

1. Pacientes de ambos sexos ≥18 años de edad.

2. Esperanza de vida ≥12 semanas, según el criterio del investigador.

3. Enfermedad medible, según la definición de RECIST v1.1.

4. ECOG 0 o 1.

5. Capacidad para tragar cápsulas.

6. Para las fases 1b y 2a: tumor sólido avanzado irresecable, documentado histológica o citológicamente, para el cual no exista una terapia estándar eficaz, o que haya progresado o no se haya tolerado una terapia estándar previa. Si se ha tratado previamente con un anticuerpo monoclonal anti-PD-1/L1, administrado ya sea como monoterapia o en combinación con otros inhibidores de puntos de control u otras terapias, la progresión del tratamiento con PD-1 se define mediante el cumplimiento de todos los siguientes criterios:

1. Ha recibido al menos 2 dosis de un anticuerpo monoclonal anti-PD-1/L1 aprobado.

2. Ha demostrado progresión clínica después de la terapia con anticuerpo monoclonal anti-PD-1/L1.

3. Se ha documentado la progresión de la enfermedad dentro de las 16 semanas posteriores a la última dosis de anticuerpo monoclonal anti-PD-1/L1.

7. Para el grupo de CCHN en la fase 2a: pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (CCHN) metastásico o irresecable y recurrente, que no hayan recibido tratamiento previo con un agente anti-PD-(L)1, y cuyos tumores expresen el ligando de muerte programada 1 (PD-L1) [puntuación positiva combinada (CPS) ≥1], según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA, o carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (CCHN) recurrente o metastásico con progresión de la enfermedad después o durante la quimioterapia que contenga platino (según corresponda).

8. Para el grupo de BTC en la fase 2a: cáncer del tracto biliar que sea localmente avanzado, irresecable o metastásico, o que no se haya tolerado la quimioterapia estándar de primera línea y la terapia dirigida de segunda línea previa (según corresponda).

9. Para el grupo de CRC en la fase 2a: adenocarcinoma colorrectal de subtipo de reparación de desajustes competente (pMMR)/estabilidad de microsatélites (MSS), que no haya recibido tratamiento previo con un agente anti-PD-(L)1, según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA, y que haya progresado o no se haya tolerado al menos 2 líneas de quimioterapia estándar previa con agentes biológicos, cuando corresponda. Los pacientes con metástasis hepáticas de CRC primario, según lo confirmado por RECIST v1.1, se excluirán del grupo de CRC de la fase 2a.

10. Función hematológica y de coagulación adecuadas, definidas por:

• Recuento de neutrófilos (ANC) ≥1500 células/μL.
• Recuento de plaquetas ≥100 000/μL.
• Hemoglobina ≥9,0 g/dL (los criterios deben cumplirse sin transfusión de concentrado de glóbulos rojos en las 2 semanas anteriores. Los participantes pueden estar recibiendo una dosis estable de eritropoyetina [≥aproximadamente 3 meses]).
• Relación normalizada internacional (RNI) ≤1,5 del límite superior normal (LSN).

11. Función hepática y renal adecuadas:

• Bilirrubina total ≤1,5 × LSN.
• AST y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 × LSN; si hay metástasis hepáticas, se permite ≤5 × LSN.
• Tasa de filtración glomerular estimada ≥60 mL/minuto según la fórmula de Cockcroft-Gault.

12. Capacidad para comprender y cumplir con todos los requisitos, instrucciones y restricciones del protocolo. Para la fase 2a, disposición y capacidad para proporcionar muestras de tumores de archivo o someterse a una biopsia para pruebas de biomarcadores durante la fase de selección.

13. Intervalo QTcF ≤470 mseg en el ECG de selección.

14. Fracción de eyección normal (dentro del rango de referencia de la institución).

15. No se permiten tratamientos oncológicos concomitantes, incluidos los agentes experimentales, durante 5 semividas para los agentes no biológicos y un mínimo de 4 semanas para cualquier agente biológico antes del inicio del tratamiento.

16. Resolución de cualquier toxicidad a un grado máximo de 1 (excepto alopecia y neuropatía de grado ≤2) antes del inicio del tratamiento. Los participantes con eventos adversos relacionados con hormonas de grado ≤2 que requieren tratamiento u hormonoterapia son elegibles.

17. Finalización de la radioterapia (paliativa o curativa) al menos 14 días antes del inicio del tratamiento, con resolución de cualquier toxicidad a un grado máximo de 1. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación y no requerir corticosteroides.

18. Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se cumple al menos una de las siguientes condiciones:

1. No es una mujer con potencial de fertilidad (WOCBP), definida como todas las mujeres después de la pubertad, a menos que hayan pasado al menos 1 año desde la menopausia o estén quirúrgicamente esterilizadas (histerectomía o ooforectomía bilateral o ligadura de trompas).

2. Una WOCBP que tenga una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 3 días posteriores a la primera administración del tratamiento del estudio y que acepte seguir las pautas de anticoncepción durante el período de tratamiento y durante al menos 30 días después de la última dosis de TU2218 o hasta al menos 120 días después de la última administración de pembrolizumab, lo que ocurra más tarde.

Criterios de exclusión:

1. Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la fase de selección, o derrame pericárdico.

2. Antecedentes de cirugía cardíaca o aórtica dentro de los 12 meses anteriores.

3. Angina de pecho inestable, accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio o embolia pulmonar sintomática; trombosis venosa profunda; enfermedad oclusiva arterial en los últimos 12 meses.

4. Insuficiencia cardíaca congestiva de la clase III/IV de la Asociación Americana del Corazón de Nueva York.

5. Arritmia importante o anomalías identificadas por ECG según el criterio del investigador.

6. Hipertensión no controlada (definida como presión arterial sistólica ≥160 mmHg o presión arterial diastólica ≥100 mmHg) durante el período de selección.

7. Niveles elevados de troponina I (grado 3) en la fase de selección.

8. Enfermedad metastásica en el cerebro o el sistema nervioso central, meningitis carcinomatosa, grandes derrames incontrolados (pleural, pericárdico, peritoneal) y linfangitis pulmonar.

9. Antecedentes conocidos de dificultad para tragar, malabsorción u otras afecciones que puedan reducir la absorción de TU2218.

10. Tumor que comprima o invada los vasos sanguíneos principales o cavitación tumoral que, en opinión del investigador, probablemente provoque hemorragias.

11. Antecedentes de hemorragia grave. Incapacidad para interrumpir la terapia anticoagulante con heparina, heparina de bajo peso molecular, antagonistas de la vitamina K, agentes antiplaquetarios o inhibidores del factor Xa durante el estudio y durante al menos 28 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

12. Defecto moderado o grave de la función de la válvula cardíaca, incluida estenosis o insuficiencia valvular moderada o grave.

13. Evidencia o antecedentes de aneurisma septal, otro aneurisma cardíaco o cualquier aneurisma de los vasos principales.

14. Las participantes femeninas no deben estar embarazadas ni en riesgo de quedar embarazadas durante el estudio. Las participantes femeninas y masculinas fértiles deben aceptar utilizar un método de control de la natalidad altamente eficaz para evitar el embarazo (para las participantes femeninas, un método de doble barrera de anticoncepción; para los participantes masculinos, un preservativo con espermicida) o abstinencia total desde el momento de proporcionar el consentimiento informado hasta al menos 30 días después de la última dosis de TU2218 o hasta al menos 120 días después de la última administración de pembrolizumab, lo que ocurra más tarde.

15. Participantes femeninas que estén amamantando.

16. Para las fases 1b y el grupo de BTC en la fase 2a: interrupción de la terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente dirigido a otro receptor estimulador o coinhibidor de las células T (por ejemplo, CTLA-4, OX-40, CD137) debido a una irAE.

17. Para los grupos de CRC y CCHN en la fase 2a: recibieron terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o un agente dirigido a otro receptor estimulador o coinhibidor de las células T (por ejemplo, CTLA-4, OX-40, CD137).

18. Ha recibido terapia oncológica sistémica previa, incluidos agentes de investigación, dentro de las 4 semanas anteriores al tratamiento (se podría considerar un intervalo más corto para los inhibidores de la quinasa u otros fármacos de vida media corta).

Nota: Los participantes deben haberse recuperado de todos los eventos adversos debidos a las terapias previas hasta el grado 1 o el estado basal. Los participantes con neuropatía de grado ≤2 son elegibles. Los participantes con eventos adversos relacionados con hormonas de grado ≤2 que requieren tratamiento u hormonoterapia son elegibles.

Nota: Si el participante se ha sometido a una cirugía importante, el participante debe haberse recuperado adecuadamente del procedimiento y/o de cualquier complicación de la cirugía antes de comenzar la intervención del estudio.

19. Ha recibido o está previsto que reciba radioterapia dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio o tiene antecedentes de neumonitis por radiación.

Nota: Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación y no requerir corticosteroides. Se permite un período de espera de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) a enfermedad que no sea del sistema nervioso central (SNC).

20. Ha recibido o tiene previsto recibir cualquier vacuna viva o atenuada (por ejemplo, sarampión, paperas, rubéola o varicela) dentro de los 30 días anteriores a la primera administración del fármaco y mientras participa en el estudio.

Nota: Se permite la administración de vacunas inactivadas. La administración de una vacuna de ARNm, incluida la vacuna contra la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), dentro de los 7 días anteriores a la administración del fármaco en el día 1 y durante los dos primeros ciclos del tratamiento del estudio no estará permitida.

21. Actualmente participa o ha participado en un estudio de un agente de investigación o ha utilizado un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

Nota: Los participantes que hayan entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan transcurrido 4 semanas desde la última dosis del agente de investigación anterior.

22. Ha recibido un trasplante alogénico de tejidos/órganos sólidos.

23. Recibió tratamiento previo dirigido a la vía de señalización de TGF-Beta.

24. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia sistémica con esteroides crónicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

25. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está en progresión o que ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años.

Nota: Los participantes con carcinoma basocelular de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ, excluyendo el carcinoma in situ de la vejiga, que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa no están excluidos.

26. Tiene una hipersensibilidad grave (grado ≥3) al pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes.

27. Tiene una enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune, excepto vitiligo, hipotiroidismo o asma/atopia infantil resuelta, que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológico de corticosteroides para insuficiencia adrenal o hipofisaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.

28. Tiene antecedentes de (no infecciosa) neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.

29. Tiene una infección activa que requiere terapia antibiótica sistémica.

30. Infección bacteriana, fúngica o viral activa y clínicamente significativa, incluidos antecedentes conocidos de virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C (VHC) o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Nota: No es necesario realizar pruebas de VHB, VHC y VIH, a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.

31. Incapacidad o falta de voluntad para suspender el uso de inhibidores potentes del citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C8 y 3A4, e inhibidores potentes de la P-gp y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), al menos 8 días antes y durante el tratamiento del estudio en todos los grupos de escalada de dosis de la Fase 1b.

32. Incapacidad o falta de voluntad para suspender el uso de agentes que elevan el pH gástrico, incluidos los inhibidores de la bomba de protones, los antagonistas de los receptores H2 y los antiácidos, al menos 8 días antes y durante el tratamiento del estudio en todos los grupos de escalada de dosis de la Fase 1b.

33. Antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o alteración de laboratorio, u otra circunstancia que pueda alterar los resultados del estudio o interferir con la participación del paciente durante toda la duración del estudio, de modo que, en opinión del investigador tratante, no sea lo mejor para el paciente participar.

34. Antecedentes conocidos o sospecha de trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias que interfieran con la capacidad del paciente para cooperar con los requisitos del estudio.

35. Antecedentes conocidos o sospecha de hipersensibilidad a alguno de los excipientes de los tratamientos del estudio clínico.

36. Cualquier otra condición médica grave que, en opinión del investigador, impida una participación segura en el estudio.