Evaluación de la adición de un fármaco antitumoral, ZEN003694, al tratamiento de quimioterapia habitual (capecitabina) para cánceres metastásicos o irresecables.

Criterios de inclusión:

• Criterios adicionales para la fase de escalada de dosis: Los pacientes deben tener cáncer histológicamente confirmado que sea metastásico o no susceptible de resección y deben haber presentado progresión tras recibir terapias estándar, que incluirían fluorouracilo (5-FU) o capecitabina.
• Criterios adicionales específicos para la fase de escalada de dosis en pacientes con cáncer colorrectal (CCR): Disposición y capacidad para someterse a una biopsia previa al tratamiento.
• Criterios adicionales para la fase de expansión de dosis: Los pacientes deben tener CCR histológicamente confirmado que sea metastásico o no susceptible de resección y deben haber presentado progresión tras recibir terapias estándar, que incluirían 5-FU o capecitabina.
• Criterios adicionales para la fase de expansión de dosis: Disposición y capacidad para someterse a biopsias previas y durante el tratamiento.
• Los pacientes deben tener enfermedad medible.
• Edad ≥ 18 años. Dado que actualmente no se dispone de datos sobre la dosis o los eventos adversos relacionados con el uso de ZEN003694 (ZEN-3694) en combinación con capecitabina en pacientes < 18 años, los niños quedan excluidos de este estudio.
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-2 (Karnofsky ≥ 60%).
• Disponibilidad de tejido tumoral archivado en el momento de la inclusión del paciente para estudios de perfilado molecular.
• Antes de la administración del estudio, la terapia sistémica previa debe haber finalizado al menos durante cinco vidas medias o 2 semanas, lo que sea más corto.
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.000/mcL.
• Plaquetas ≥ 100.000/mcL.
• Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) institucional.
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico-pirúvica sérica [SGPT]) ≤ 3 x LSN institucional.
• Tasa de filtración glomerular (TFG) ≥ 50 mL/min/1,73 m².
• Los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que estén recibiendo terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable en los últimos 6 meses son elegibles para este ensayo.
• En los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con terapia supresora, si está indicado.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Los pacientes con infección por VHC que estén recibiendo tratamiento actualmente son elegibles si tienen una carga viral de VHC indetectable.
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si la exploración de imagen cerebral de seguimiento tras la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestra evidencia de progresión.
• Los pacientes con antecedentes de malignidad previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes deben tener una clasificación funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York de clase 2B o superior.
• Los efectos de ZEN003694 (ZEN-3694) y capecitabina sobre el feto humano en desarrollo son desconocidos. Por esta razón, y dado que los inhibidores de BET, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, se sabe que son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados (hormonales o de barrera; abstinencia) antes de la inclusión en el estudio y durante toda la participación en el estudio. Las mujeres en edad fértil y los hombres tratados o incluidos en este protocolo también deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados antes del estudio, durante toda la participación en el estudio y durante 6 meses después de la finalización de la administración de ZEN003694 (ZEN-3694) y capecitabina.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. Los representantes legales pueden firmar y dar el consentimiento informado en nombre de los participantes del estudio.

Criterios de exclusión:

• Tratamiento previo con inhibidores de BET.
• Antecedentes de intolerancia a la capecitabina a la dosis de tratamiento prevista en este ensayo.
• Uso de inhibidores orales del factor Xa (es decir, rivaroxabán, apixabán, betrixabán, edoxabán, otamixabán, letaxabán, eribaxabán) e inhibidores del factor IIa (es decir, dabigatrán). Se permite el uso de heparina de bajo peso molecular.
• Tratamiento para el VIH, la hepatitis B o la hepatitis C solo si esto interfiere con el tratamiento actual (por ejemplo, a través de interacciones fármaco-fármaco).
• Patología gastrointestinal o antecedentes que afecten negativamente a la capacidad de tomar o absorber medicamentos orales.
• Carga tumoral hepática > 30% o carcinomatosis peritoneal.
• Enfermedad del sistema nervioso central (SNC) no tratada o no controlada.
• Deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD).
• Enfermedad o comorbilidad intercurrente grave.
• Incapacidad para cumplir con el protocolo y/o falta de disposición o de disponibilidad para las evaluaciones de seguimiento.
• Pacientes que no se han recuperado de los eventos adversos debidos a la terapia antitumoral previa (es decir, que tienen toxicidades residuales > grado 1), con la excepción de la alopecia y la neuropatía hasta el grado 2, inclusive.
• Pacientes que estén recibiendo otros agentes de investigación.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ZEN003694 (ZEN-3694) u otros agentes utilizados en el estudio.
• Los pacientes que estén recibiendo medicamentos o sustancias que sean inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 no son elegibles. Los inhibidores potentes de CYP3A4 deben suspenderse al menos 7 días y los inductores, 14 días antes de la primera dosis de ZEN003694 y capecitabina. Se deben evitar los sustratos de CYP1A2 con una ventana terapéutica estrecha mientras se toma ZEN003694.
• Las mujeres embarazadas quedan excluidas de este estudio porque ZEN003694 (ZEN-3694) es un agente con potencial teratogénico o abortivo. Dado que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes debido al tratamiento de la madre con ZEN003694 (ZEN-3694), se debe interrumpir la lactancia materna si la madre es tratada con ZEN003694 (ZEN-3694). Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.