Seguridad y eficacia de ABM-168 en adultos con tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

1. Sujetos masculinos y femeninos de 18 años o más, capaces de firmar el consentimiento informado y cumplir con el protocolo.

2. Pacientes con neoplasia sólida localmente avanzada o metastásica, documentada histológica o citológicamente, que haya:

1. fallado a una terapia estándar previa; o

2. agotado todas las terapias estándar existentes; o

3. la terapia estándar no se considera apropiada para el sujeto y/o el investigador. No hay limitación en el número de líneas de terapia estándar previa recibida.

3. Pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas o sintomáticas pero estables, o con neoplasias primarias del SNC, que cumplan los siguientes criterios específicamente:

• Metástasis cerebrales o tumores primarios del SNC asintomáticos;
• Metástasis cerebrales o tumores primarios del SNC sintomáticos estables que no requieran tratamiento con esteroides o que estén recibiendo tratamiento con esteroides (dexametasona o equivalente) con una dosis total diaria no superior a 4 mg, con una dosis de esteroides estable o reducida dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis programada.

4. Puntuación en la escala de ECOG de 0 o 1, o puntuación en la escala de Karnofsky de ≥ 70.

5. Esperanza de vida ≥ 3 meses.

6. No haber recibido transfusiones de sangre ni factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) u otros factores estimulantes hematopoyéticos dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis programada. Función orgánica adecuada confirmada en la evaluación inicial, según lo evidenciado por:

• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10\^9/L
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 90 g/dL
• Plaquetas (Plt) ≥ 75 × 10\^9/L
• AST/ALT ≤ 2,5 × Límite Superior de la Normalidad (LSN) o ≤ 5,0 × LSN si hay metástasis hepáticas
• Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN, o bilirrubina directa < LSN (para pacientes con niveles de bilirrubina total > 1,5 × LSN)
• Depuración de creatinina calculada ≥ 60 mL/min
• Relación normalizada internacional (RNI) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 × LSN, si no se ha recibido medicación anticoagulante; RNI ≤ LSN, si se ha recibido medicación anticoagulante.
• QTc promedio ≤ 470 ms según la fórmula de Fridericia

7. Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) negativo en la evaluación inicial, o HBsAg positivo con ADN-VHB por debajo del LSN.

Notas: Manejar al sujeto con HBsAg positivo según las prácticas estándar institucionales (es decir, controlar el ADN-VHB, prescribir terapia anti-VHB según sea necesario, etc.).

8. Carga viral del virus de la hepatitis C (VHC) por debajo del límite de cuantificación en la evaluación inicial, o anticuerpo VHC positivo con ARN-VHC negativo.

Notas: Realizar solo la prueba de anticuerpos VHC y/o ARN-VHC en los sujetos con antecedentes de infección por VHC.

9. VIH negativo en la evaluación inicial, o pacientes con antecedentes de infección por VIH, con recuento de células T CD4+ (CD4+) ≥ 350 células/μL y sin antecedentes de infecciones oportunistas definitorias de SIDA.

10. Prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas previas al inicio del tratamiento del estudio en todas las mujeres en edad fértil y mujeres a < 12 meses del inicio de la menopausia.

11. Debe aceptar utilizar métodos anticonceptivos suficientes para evitar el embarazo, a partir del consentimiento hasta 3 meses después de recibir la última dosis del fármaco del estudio.

12. Capaz de tragar la cápsula entera.

13. [Solo cohortes de escalada de dosis] Se permite la inscripción de sujetos con lesiones evaluables pero no medibles.

14. [Solo cohortes de expansión de dosis] El sujeto debe tener al menos una lesión medible, intracraneal o extracraneal, detectada en la evaluación inicial según los criterios RECIST V1.1 para tumores sólidos o los criterios RANO para tumores primarios del SNC, como los gliomas.

• La(s) lesión(es) expuesta(s) a radiación previa no puede(n) seleccionarse como lesión(es) objetivo(s) en la evaluación inicial, a menos que se pueda demostrar un progreso evidente de la(s) lesión(es) mediante la evaluación por imagen;
• Para las metástasis cerebrales de tumores sólidos:
• Si el diámetro más largo de la lesión intracraneal medible es < 0,5 cm, entonces debe existir al menos una lesión extracraneal medible [solo cohortes de expansión de dosis];
• Se permiten las lesiones cerebrales medibles que tienen entre 0,5 y 3 cm de diámetro en su dimensión más larga, según lo definido por los criterios modificados RECIST V1.1.
• El tamaño de la lesión cerebral > 3 cm no es elegible.

Criterios de exclusión:

1. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

2. Tener enfermedad leptomeningea (ELM).

3. Tener antecedentes de accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses previos a la primera dosis.

4. Tener insuficiencia cardíaca o enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, incluyendo, entre otras, cualquiera de las siguientes:

• Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 50%, según lo determinado por ecocardiografía.
• Síndrome de QT largo congénito.
• Bloqueo AV tipo II de grado 2 o bloqueo AV de grado 3.
• Angina inestable dentro de los 6 meses previos a la primera dosis.
• Infarto de miocardio agudo dentro de los 6 meses previos a la primera dosis.
• Insuficiencia cardíaca ≥ Clase III según la clasificación funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) dentro de los 6 meses previos a la primera dosis.
• Arritmia ventricular ≥ Grado 2 de la CTCAE dentro de los 6 meses previos al inicio del estudio.

5. Tener hipertensión no controlada en la evaluación inicial, con presión arterial sistólica > 160 mmHg o presión arterial diastólica > 100 mmHg después de recibir tratamiento antihipertensivo.

6. Tener diarrea ≥ Grado 2 de la CTCAE no resuelta en el momento de la primera dosis; o tener afecciones o enfermedades gastrointestinales que alteren significativamente la absorción de ABM-168 en la evaluación inicial, según el criterio del investigador (por ejemplo, enfermedad ulcerosa, náuseas o vómitos mal controlados, síndrome de malabsorción o disección del intestino delgado).

7. Tener ≥ enfermedad ocular de Grado 2 de la CTCAE en la evaluación inicial, como inflamación conjuntival mixta celular, úlcera corneal.

8. Tener infección crónica o activa grave que requiera tratamiento antibiótico intravenoso dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis, incluyendo, entre otras, hospitalización debido a complicaciones de la infección, bacteriemia, neumonía grave o tuberculosis activa.

Notas:

• Los sujetos con infección fúngica tópica de la piel o las uñas son elegibles para la inscripción en el estudio.
• Los sujetos que reciben antibióticos profilácticos (por ejemplo, para prevenir infecciones del tracto urinario o exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica), excepto los antibióticos prohibidos según el protocolo, son elegibles para la inscripción en el estudio.

9. Recibir trasplante de órganos sólidos o trasplante de médula ósea/células madre hematopoyéticas dentro de los 5 años previos a la evaluación inicial.

10. Recibir quimioterapia, terapia dirigida o inmunoterapia dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis, excepto fluorouracilo o terapia dirigida de moléculas pequeñas.

Notas: No se permite el fluorouracilo o la terapia dirigida de moléculas pequeñas recibida dentro de cinco vidas medias o 2 semanas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis.

11. Recibir medicamentos herbales chinos o medicamentos chinos patentados antitumorales dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis.

12. Recibir radioterapia previa extensa en más del 30% de las reservas de médula ósea; o recibir radioterapia de todo el cerebro (WBRT) dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis; o recibir radioterapia paliativa para lesiones no objetivo (por ejemplo, radioterapia ósea para el alivio del dolor), incluyendo radioterapia estereotáctica corporal (SBRT) y radiocirugía estereotáctica (SRS) dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis.

13. Tener reacciones adversas relacionadas con la terapia antitumoral previa que no se hayan resuelto a ≤ Grado 1 de la CTCAE o a la línea de base previa en la evaluación inicial.

Notas: Se permite la inscripción de sujetos con alopecia, o ≤ Grado 2 de neuropatía periférica de la CTCAE, o hipotiroidismo estabilizado con terapia de reemplazo hormonal, etc.

14. Haberse sometido a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis, o no haberse recuperado de los efectos secundarios de una cirugía mayor, o esperar someterse a una cirugía mayor durante el tratamiento del estudio.

Notas: Para el sujeto que se ha recuperado de una cirugía mayor según el criterio del investigador, se requiere un período de espera mínimo de 2 semanas entre la cirugía mayor y la primera dosis.

15. Recibir dosis terapéuticas de warfarina sódica o cualquier otro anticoagulante derivado de la cumarina en la evaluación inicial.

16. Recibir corticosteroides sistémicos dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis, o no haberse recuperado de los efectos adversos del tratamiento previo con corticosteroides, excepto los descritos en los criterios de inclusión para los sujetos con metástasis cerebrales.

Notas: Los sujetos que recibieron glucocorticoides tópicos, intranasales o inhalados; o los sujetos que recibieron dosis fisiológicas de esteroides para el reemplazo de las glándulas suprarrenales; los sujetos que recibieron glucocorticoides de uso único para la prevención de la alergia al medio de contraste antes de los exámenes de mejora de la imagen son elegibles para la inscripción en el estudio.

17. Tener antecedentes de abuso de alcohol o adicción al alcohol dentro de los 3 meses previos a la primera dosis.

18. Tener antecedentes conocidos, documentados o sospechosos de abuso de sustancias, excepto los opioides, etc., prescritos para el alivio del dolor.

19. Tener evidencia pasada o actual de afecciones que puedan afectar los resultados del estudio, según el criterio del investigador, o cualquier afección, tratamiento o anomalías de laboratorio que puedan interferir con la participación del sujeto en el ensayo y el cumplimiento del estudio.

20. Otras enfermedades concomitantes graves y/o mal controladas que puedan causar riesgos de seguridad inaceptables o afectar el cumplimiento del protocolo del estudio.

21. Antecedentes de inmunodeficiencia, incluyendo una prueba de anticuerpos contra el VIH positiva.

22. Otras circunstancias que se consideren no adecuadas para la inscripción en el estudio, según el criterio del investigador.