Tratamientos neoadyuvantes dirigidos en el cáncer colorrectal resecable seleccionado molecularmente (UNICORN)

Criterios de inclusión:

Criterios de inclusión generales

• Proporcionar un documento de consentimiento informado firmado y fechado.
• Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento informado.
• ECOG PS de 0 y 1.
• Cáncer colorrectal adenocarcinoma confirmado histológicamente que se considera inicialmente resecable con cirugía electiva dirigida a una intención radical con márgenes R0, según la evaluación del equipo multidisciplinario.
• Estadio radiológico cT3-4, N0-2, M0 utilizando tomografía computarizada (TC), como en el estudio pivotal FOxTROT.
• Pacientes con cáncer de recto candidatos a resección R0, que no requieran radioterapia preoperatoria según la evaluación del equipo multidisciplinario, con las siguientes características en resonancia magnética (RM) de alta resolución y corte delgado (3 mm) con contraste:

• ≤ T3a definido en la RM (infiltración de la grasa perivisceral <2 mm) y N0 clínico
• Tumor de tamaño medio-superior, definido como tumores con un margen distal ≥ 5 cm desde el borde anal.
• Ausencia de invasión de la fascia mesorrectal, definida como una distancia ≥ 1 mm entre el tumor y la fascia mesorrectal.
• Capacidad para proporcionar una muestra tumoral FFPE archivada suficiente que ya esté disponible de los procedimientos diagnósticos iniciales para el propósito de la preselección molecular.
• Presencia de uno de los perfiles/alteraciones moleculares seleccionados después de la preselección central y necesaria para la asignación a un grupo de tratamiento correspondiente.
• No haber recibido tratamiento sistémico previo para el cáncer colorrectal ni radioterapia neoadyuvante para el cáncer de recto.
• Función adecuada de la médula ósea (recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L; recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L; hemoglobina ≥ 9,0 g/dL)
• Función renal adecuada caracterizada por creatinina sérica ≤ 1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN) o calculada mediante la fórmula de Cockroft-Gault o aclaramiento de creatinina medido directamente ≥ 50 mL/min en la evaluación inicial.
• Función hepática adecuada (bilirrubina total sérica ≤ 1,5 × LSN y < 2 mg/dL. Nota: se permitirá a los pacientes que tengan un nivel de bilirrubina total de 1,5 × LSN si su nivel de bilirrubina indirecta es ≤ 1,5 × LSN; alanina aminotransferasa y/o aspartato aminotransferasa ≤ 2,5 × LSN).
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en sangre negativa en la visita inicial. Para este ensayo, las mujeres en edad fértil se definen como todas las mujeres después de la pubertad, a menos que hayan pasado al menos 12 meses desde la menopausia, sean estériles quirúrgicamente o no tengan actividad sexual. Se define el estado posmenopáusico como la ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se puede utilizar un nivel alto de hormona folículo estimulante (FSH) en el rango posmenopáusico para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no utilizan anticonceptivos hormonales o terapia de reemplazo hormonal. Sin embargo, en ausencia de 12 meses de amenorrea, una única medición de FSH es insuficiente.
• Los sujetos y sus parejas deben estar dispuestos a evitar el embarazo durante el ensayo y hasta un intervalo de tiempo específico después del último tratamiento del ensayo: 7 meses para las pacientes y 4 para los pacientes masculinos después de la última dosis de trastuzumab-deruxtecan, 3 meses para durvalumab, botensilimab y balstilimab y 2 meses para panitumumab. Por lo tanto, los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil y las sujetas femeninas en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo adecuado aprobado por el investigador (método anticonceptivo de barrera u oral).
• Disposición y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Criterios de inclusión específicos para cada cohorte

COHORTE 1: Estado pMMR/MSS y estado HER2 positivo y FEVI ≥ 50% dentro de los 28 días antes de la inclusión, tiempo de normalización internacional o tiempo de protrombina y ya sea tiempo de tromboplastina parcial o tiempo de tromboplastina parcial activada ≤ 1,5 × LSN

COHORTE 2: Presencia de mutaciones en el dominio POLE o POLD1 asociadas con un estado ultra-mutado, es decir, carga mutacional tumoral >100 Mut/Mb.

COHORTE 3: Estado pMMR/MSS y estado silvestre para RAS y BRAF, ausencia de predictores moleculares de resistencia (panel PRESSING negativo), tumor primario de localización izquierda y rectal, según el criterio de inclusión específico con respecto a los tumores rectales.

COHORTE 4: Estado pMMR/MSS y ausencia de sobreexpresión/amplificación de HER2, ausencia de mutación patogénica en el dominio de lectura de pruebas POLE/D1 asociada con un estado ultra-mutado y ausencia de mutación KRAS G12C.

COHORTE 5: Estado pMMR/MSS y ausencia de sobreexpresión/amplificación de HER2, ausencia de mutación patogénica en el dominio de lectura de pruebas POLE/D1 asociada con un estado ultra-mutado.

COHORTE 6: Estado dMMR/MSI-H y ausencia de mutación patogénica en el dominio de lectura de pruebas POLE/D1 asociada con un estado ultra-mutado.

COHORTE 7: Estado dMMR/MSI-H y ausencia de mutación patogénica en el dominio de lectura de pruebas POLE/D1 asociada con un estado ultra-mutado.

COHORTE 8: Estado pMMR/MSS y mutación KRAS G12C, ausencia de sobreexpresión/amplificación de HER2 y estado silvestre para BRAF.

COHORTE 9: Estado pMMR/MSS y ausencia de sobreexpresión/amplificación de HER2, ausencia de mutación patogénica en el dominio de lectura de pruebas POLE/D1 asociada con un estado ultra-mutado, ausencia de mutación KRAS G12C.

COHORTE 10: Estado pMMR/MSS y ausencia de sobreexpresión/amplificación de HER2, ausencia de mutación patogénica en el dominio de lectura de pruebas POLE/D1 asociada con un estado ultra-mutado, ausencia de mutación KRAS G12C.

COHORTE 11: Estado pMMR/MSS y estado silvestre para RAS y BRAF, ausencia de predictores moleculares de resistencia (panel PRESSING negativo, excepto por las alteraciones de MET; las amplificaciones y mutaciones de MET están permitidas), tumor primario de localización izquierda y rectal, según el criterio de inclusión específico con respecto a los tumores rectales.

COHORTE 12: Estado pMMR/MSS y estado silvestre para RAS y BRAF, ausencia de predictores moleculares de resistencia (panel PRESSING negativo, excepto por las alteraciones de MET; las amplificaciones y mutaciones de MET están permitidas), tumor primario de localización derecha.

COHORTE 1 de la parte 2 de UNICORN (para incluir secuencialmente después de la finalización de la cohorte 10): Estado pMMR/MSS y ausencia de características moleculares que permitan la inclusión en las cohortes 1, 2 y 8 (es decir, sobreexpresión/amplificación de HER2, mutación patogénica en el dominio de lectura de pruebas POLE/D1 asociada con un estado ultra-mutado, ausencia de mutación KRAS G12C. Los pacientes con características tumorales de dependencia de EGFR (independientemente de MET) serán elegibles para la cohorte 1 de la parte 2 de UNICORN solo después de la finalización de la cohorte 11 o 12 (dependiendo de la localización del tumor primario) y después de la discusión con el patrocinador.

Criterios de exclusión:

Criterios de exclusión generales

• Metástasis a distancia en cualquier sitio, según la definición de negatividad de la tomografía computarizada (TC) de tórax/abdomen/pelvis con contraste.
• Criterios de riesgo de enfermedad obstructiva en la radiología o endoscopia, según se define en el estudio pivotal FOxTROT.
• Necesidad de recibir radioterapia o quimiorradioterapia neoadyuvante en pacientes con cáncer de recto.
• Pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco del estudio de la cohorte asignada o a sus excipientes o a fármacos que pertenecen a la misma clase de fármacos.
• Malignidad previa o concurrente dentro de los 2 años de la inclusión en el estudio.
• Función cardiovascular alterada o enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, que incluyen cualquiera de las siguientes: antecedentes de infarto de miocardio agudo, síndromes coronarios agudos (incluida la angina inestable, el injerto de derivación de arteria coronaria, la angioplastia coronaria o la colocación de stent) ≤ 6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio; insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (es decir, grado 2 o superior), antecedentes o evidencia actual de arritmia cardíaca y/o alteración de la conducción clínicamente significativa ≤ 6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio, excepto la fibrilación auricular y la taquicardia supraventricular paroxística.
• Antecedentes conocidos de infección por VIH.
• Infección activa, incluida la tuberculosis, la hepatitis B, la hepatitis C. Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpo contra el antígeno central de la hepatitis B [anti-HBc] y ausencia de HBsAg) son elegibles solo en caso de negatividad del ADN del VHB. Los pacientes positivos para el anticuerpo de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la PCR es negativa para el ARN del VHC.
• Otras enfermedades agudas o crónicas graves que puedan aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio o que puedan interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera un candidato adecuado para el estudio.
• Cualquier condición psiquiátrica que impida la comprensión o la prestación del consentimiento informado y que limite el cumplimiento de los requisitos del ensayo.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia. Mujeres en edad fértil o hombres sexualmente activos que no estén dispuestos a utilizar un método anticonceptivo adecuado durante todo el período del estudio.
• Uso de cualquier fármaco no permitido.

Criterios de exclusión específicos para cada cohorte:

COHORTE 1:

• Tratamiento previo con un ADC que contenga DXd o cualquier agente anti-HER2.
• Tiene una FEVI < 50% dentro de los 28 días antes de la inclusión.
• Tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) o neumonitis que requirió esteroides, tiene EPI o neumonitis actual, o en la que se sospeche de EPI o neumonitis y no se pueda descartar mediante imágenes en la evaluación inicial. (por ejemplo, embolia pulmonar dentro de los 3 meses de la inclusión, asma grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC] grave, enfermedad pulmonar restrictiva, derrame pleural, etc.).
• Enfermedades pulmonares intercurrentes específicas del pulmón, que incluyen, entre otras, cualquier enfermedad pulmonar subyacente (por ejemplo, embolia pulmonar dentro de los 3 meses de la inclusión, asma grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC] grave, enfermedad pulmonar restrictiva, derrame pleural, etc.).
• Cualquier enfermedad autoinmune, del tejido conectivo o inflamatoria en la que exista una enfermedad pulmonar documentada o se sospeche de ella en el momento de la evaluación inicial.
• Neumectomía previa.
• Tiene abuso de sustancias o cualquier otra condición médica que pueda interferir con la participación del sujeto en el estudio clínico o la evaluación de los resultados del estudio clínico.
• Pacientes con antecedentes de infarto de miocardio dentro de los 6 meses antes de la aleatorización/inclusión, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática (Clase II a IV de la New York Heart Association), sujetos con niveles de troponina por encima del LSN en la evaluación inicial (según lo definido por el fabricante) y sin síntomas relacionados con el miocardio, deben someterse a una consulta cardiológica antes de la inclusión para descartar un infarto de miocardio.
• Prolongación del intervalo QT corregido (QTcF) a > 470 mseg (mujeres) o > 450 mseg (hombres) según el promedio del ECG de 12 derivaciones en triplicado en la evaluación inicial.
• Un derrame pleural, ascitis o derrame pericárdico que requiera drenaje, derivación peritoneal o terapia de infusión de ascitis libre de células y concentrada (CART).

COHORTES 2, 4, 5, 6, 7, 10 y cohorte 1 de la parte 2 de UNICORN:

• Antecedentes de enfermedades autoinmunes o antecedentes de trasplante de médula ósea u órganos que requieran terapia inmunosupresora.
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa.
• Cualquier condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides a dosis iguales o superiores a 10 mg diarios de prednisona o equivalentes, u otros fármacos inmunosupresores dentro de los 14 días desde la inclusión en el estudio.
• Administración de vacunas vivas dentro de las 4 semanas desde la inclusión en el estudio. Nota: los pacientes, si se incluyen, no deben recibir vacunas vivas mientras reciben el fármaco del estudio y hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Tratamiento previo con anticuerpos terapéuticos anti-CTLA4, anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agentes que se dirijan a la vía.

COHORTES 3 y 8

• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (por ejemplo, neumonitis o fibrosis pulmonar) o evidencia de enfermedad pulmonar intersticial en la TC de tórax basal.
• Magnesio por debajo del LNL.
• Tratamiento previo con un inhibidor de EGFR.

COHORTE 8: * Pacientes que no puedan tomar un medicamento por vía oral o que presenten antecedentes clínicos o hayan sido sometidos a una resección quirúrgica que pueda afectar a la absorción del fármaco del estudio.

• Uso de sustratos de CYP3A4 o P-gp con un estrecho margen terapéutico en los 14 días o 5 vidas medias anteriores al inicio del tratamiento con el fármaco o su principal metabolito activo, lo que sea más prolongado.
• Uso de cualquier medicamento o suplemento herbal.
• Tumores con mutaciones en KRAS, NRAS, HRAS, BRAF o PTPN11 (SHP2), excepto KRAS G12C.
• Tratamiento previo con un inhibidor de KRAS G12C.

COHORTES 9 y 10:

• Tratamiento previo con antagonistas del receptor EP4.
• Incapacidad para tragar medicamentos.
• Presencia de hipertensión portal y/o varices esofágicas.
• Gastritis, úlcera duodenal o gástrica grave conocida, o cualquier otra afección que pueda provocar hemorragias o perforación.

COHORTES 11 y 12:

• Tratamiento previo con un inhibidor anti-EGFR y/o MET.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (p. ej., neumonitis o fibrosis pulmonar) o evidencia de enfermedad pulmonar intersticial en la tomografía computarizada (TC) torácica basal.
• Enfermedad hepática infecciosa clínicamente activa.
• Cualquier afección oftalmológica que sea clínicamente inestable.