Un estudio de fase 1-2 de ST316 en pacientes con tumores sólidos avanzados irresecables y metastásicos seleccionados.

Criterios de inclusión:

1. Capacidad y disposición para firmar un formulario de consentimiento informado (FCI) y cumplir con el protocolo y las restricciones y evaluaciones que contiene.

2. Sexo masculino o femenino, ≥18 años de edad.

3. Estado funcional según el Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1.

4. Debe tener un tumor localmente avanzado o metastásico inoperable, según se indica a continuación:

1. Para la fase de escalada de dosis: CRC, HCC, TNBC, NSCLC, OC, melanoma, CCA y SS.

2. Para la fase de expansión: CRC. Nota: si se añaden indicaciones y combinaciones adicionales, se actualizarán los criterios de inclusión/exclusión.

5. Acepta proporcionar una biopsia de una lesión accesible obtenida recientemente (si se puede realizar una biopsia según el criterio del investigador) antes del inicio del tratamiento del estudio, y repetir la biopsia una vez durante el tratamiento del estudio. El tejido obtenido para la biopsia no debe haber sido irradiado previamente, pero se acepta una lesión nueva o en progresión en el campo de la radiación. Los sujetos sin una lesión accesible para la biopsia deben poder proporcionar una muestra de tejido tumoral de archivo para el análisis en un laboratorio central.

6. Según el criterio del investigador, el sujeto puede no obtener beneficio clínico de una forma específica de terapia estándar por motivos médicos, o el sujeto no ha respondido o no ha tolerado una o más terapias oncológicas:

a. Para la fase de escalada de dosis: i. Refractario, intolerante o se niega a las terapias estándar disponibles. ii. Se permiten hasta tres líneas previas de terapias oncológicas sistémicas para la enfermedad metastásica (el tratamiento adyuvante o neoadyuvante no se consideran líneas de terapia sistémica).

iii. Los sujetos con TNBC u OC con mutaciones BRCA conocidas deben haber sido tratados previamente con terapias aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) o ser intolerantes a ellas antes de participar en este estudio (por ejemplo, iPARP).

iv. Los sujetos con OC deben haber sido tratados, haber rechazado el tratamiento o no ser elegibles para el tratamiento con bevacizumab para participar.

v. Los sujetos con tumores de CRC que son MSI-H/dMMR deben haber recibido, rechazado o ser intolerantes a un inhibidor de punto de control inmunitario (CPI).

vi. Los sujetos con HCC deben tener un diagnóstico confirmado de carcinoma hepatocelular inoperable mediante histología o criterios clínicos/radiológicos. No más de dos líneas previas de terapia sistémica y una puntuación de Child Pugh A o B7.

b. Para la fase de expansión: i. Para todos los grupos: los sujetos con MSI-H/dMMR deben haber recibido, rechazado o ser intolerantes a un CPI.

ii. Grupo 1, monoterapia ST316: CRC que ha progresado después o durante el tratamiento con todos los siguientes, solos o en combinación, que comprenden un máximo de cuatro líneas de terapia previas para su enfermedad avanzada/metastásica: oxaliplatino, irinotecán, fluoropirimidinas, agentes anti-factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), agentes dirigidos contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (según se indique).

iii. Grupo 2: combinación con la terapia estándar (SOC) FOLFIRI + bevacizumab: CRC que ha progresado después o durante el tratamiento con todos los siguientes, solos o en combinación, que comprenden un máximo de una línea de terapia previa para su enfermedad avanzada/metastásica: oxaliplatino, irinotecán, fluoropirimidinas, anti-VEGF. Los sujetos con RAS de tipo salvaje deben haber sido tratados con un agente dirigido contra el EGFR durante la primera línea de tratamiento.

iv. Grupo 3: combinación con fruquintinib: CRC que ha progresado después o durante el tratamiento con todos los siguientes, solos o en combinación, que comprenden un máximo de dos líneas de terapia previas para su enfermedad avanzada/metastásica: oxaliplatino, irinotecán, fluoropirimidinas o anti-VEGF. Los sujetos con RAS de tipo salvaje deben haber sido tratados con un agente dirigido contra el EGFR durante la primera o segunda línea de tratamiento.

v. Grupo 4: combinación con Lonsurf + beva: CRC que ha progresado después o durante el tratamiento con todos los siguientes, solos o en combinación, que comprenden un máximo de dos líneas de terapia previas para su enfermedad avanzada/metastásica: oxaliplatino, irinotecán, fluoropirimidinas o anti-VEGF. Los sujetos con RAS de tipo salvaje deben haber sido tratados con un agente dirigido contra el EGFR durante la primera o segunda línea de tratamiento.

Criterios de exclusión:

1. Hipersensibilidad conocida a ST316 o a cualquiera de sus excipientes.

2. Hipersensibilidad conocida a bevacizumab, 5-FU, leucovorina o irinotecán para el Grupo 2, a fruquintinib para el Grupo 3 y a trifluridina o tipiracilo para el Grupo 4 en la fase de expansión.

3. Intervalo corregido entre la onda Q y la onda T en el electrocardiograma (ECG) (QTc) > 480 mseg utilizando la fórmula de Fredericia.

4. Ascitis o derrame pleural sintomáticos. Un sujeto que esté clínicamente estable durante 4 semanas después del tratamiento para estas afecciones (incluida la toracocentesis o paracentesis terapéutica) es elegible.

5. Metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que estén clínicamente estables durante al menos 2 semanas antes de la inclusión en el estudio y no presenten evidencia de nuevas metástasis cerebrales o metástasis cerebrales en aumento. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas también deben cumplir con el criterio de exclusión por esteroides (n.º 11) que se indica a continuación.

6. Solo para la fase de expansión: presencia de cualquier otra neoplasia maligna activa que requiera terapia sistémica distinta de la enfermedad que se está estudiando.

7. Para los sujetos que van a ser tratados con un régimen que contenga bevacizumab:

1. Antecedentes de enfermedad cardíaca: insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) ≥clase II de la NYHA; enfermedad arterial coronaria activa, infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la inclusión en el estudio; angina de inicio nuevo no evaluada dentro de los 3 meses o angina inestable (síntomas de angina en reposo) o arritmias cardíacas que requieran terapia antiarrítmica (se permiten los betabloqueantes o la digoxina).

2. Hipertensión no controlada actual (presión arterial sistólica [PA] >150 mmHg o presión diastólica >90 mmHg a pesar del tratamiento médico óptimo), así como antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.

3. Antecedentes de eventos trombóticos o embólicos arteriales (dentro de los 6 meses previos a la inclusión en el estudio).

4. Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico, disección aórtica, enfermedad vascular periférica sintomática).

5. Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía clínicamente significativa.

6. Procedimiento quirúrgico mayor (incluida la biopsia abierta, traumatismo significativo, etc.) dentro de los 28 días, o previsión de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio, así como procedimiento quirúrgico menor (excluyendo la colocación de un dispositivo de acceso vascular o una biopsia de médula ósea) dentro de los 7 días previos a la inclusión en el estudio.

7. Proteinuria en la exploración inicial, según se demuestra por análisis de orina con proteinuria ≥2+ (los sujetos en los que se detecte ≥2+ de proteinuria en el análisis de orina en tira reactiva en la línea de base deben someterse a una recolección de orina de 24 horas y deben demostrar ≤1 g de proteína en 24 horas para ser elegibles).

8. Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal, úlcera péptica o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses.

9. Herida, úlcera o fractura ósea grave y persistente.

10. Antecedentes de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SERP).

11. Antecedentes de hipersensibilidad a células de hámster chino (CHO) u otros anticuerpos recombinantes humanos o humanizados.