Estudio de AVZO-021 en pacientes con tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión clave:

1. Pacientes de ambos sexos, mayores o iguales a 18 años, en el momento del cribado, con un índice de desempeño del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1.

2. Criterios de inclusión relacionados con la enfermedad, según la fase y la parte del estudio:

i) Fase 1a, escalada de dosis en monoterapia: pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, HR+/HER2-, con tumores CCNE1-amplificados que sean cáncer de ovario epitelial, cáncer primario de peritoneo, cáncer de trompa de Falopio, cáncer de endometrio o cáncer de mama triple negativo (TNBC), sin otras mutaciones de genes impulsores oncogénicos que sean tratables y en los que las terapias estándar ya no sean eficaces, apropiadas o seguras, según el criterio del investigador y del médico responsable. Los pacientes con cualquier otro tipo de tumor con amplificación de CCNE1 solo pueden incluirse si los datos clínicos lo respaldan y lo aprueba el médico responsable (cohorte 1A).

ii) Fase 1b, escalada de dosis en combinación: diagnóstico histológico o citológico confirmado de cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, HR+/HER2- (puede permitirse HER2-bajo si ha fracasado la terapia estándar), que hayan recibido previamente un inhibidor de CDK4/6 y terapia endocrina (cohortes 1B1, 1B2, 1B3, 1B4 y 1B5); o diagnóstico histológico o citológico confirmado de cáncer de ovario epitelial, cáncer primario de peritoneo o cáncer de trompa de Falopio localmente avanzado o metastásico, CCNE1-amplificado, refractario o resistente al platino (cohorte 1C).

iii) Fase 2a, expansión de dosis en monoterapia: diagnóstico histológico o citológico confirmado de cáncer de ovario epitelial, cáncer primario de peritoneo, cáncer de trompa de Falopio, cáncer de endometrio o cáncer de mama triple negativo (TNBC) localmente avanzado o metastásico, CCNE1-amplificado, sin otras mutaciones de genes impulsores oncogénicos que sean tratables y en los que las terapias estándar ya no sean eficaces, apropiadas o seguras, según el criterio del investigador y del médico responsable (cohorte 2A).

iv) Fase 2b, expansión de dosis en combinación: diagnóstico histológico o citológico confirmado de cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, HR+/HER2- (puede permitirse HER2-bajo si ha fracasado la terapia estándar), que hayan recibido previamente no más de 1 inhibidor de CDK4/6 y terapia endocrina (cohortes 2B1, 2B2, 2B3, 2B4 y 2B5); o diagnóstico histológico o citológico confirmado de cáncer de ovario epitelial, cáncer primario de peritoneo o cáncer de trompa de Falopio localmente avanzado o metastásico, CCNE1-amplificado, refractario o resistente al platino (cohorte 2C).

3. No más de 2 ciclos previos de quimioterapia citotóxica para la enfermedad localmente avanzada/metastásica (excepto los pacientes tratados con un conjugado anticuerpo-fármaco, con cáncer de ovario si la enfermedad es resistente o refractaria al platino, y que hayan progresado más allá de todos los cuidados estándar; y los pacientes que hayan recibido quimioterapia previa en el entorno adyuvante o neoadyuvante hace más de 12 meses antes de comenzar el tratamiento con AVZO-021).

4. Enfermedad medible según lo determinado por RECIST versión 1.1.

5. Función adecuada de la médula ósea y de los órganos.

6. Capacidad para tragar cápsulas o comprimidos.

Criterios de exclusión clave:

1. Haber recibido un agente de investigación o una terapia antitumoral en los 2 semanas anteriores, o 5 vidas medias del fármaco, lo que sea más corto, antes del inicio previsto de AVZO-021.

2. Haber recibido cualquier inhibidor de CDK2, inhibidor de proteína quinasa de membrana asociada tirosina/treonina 1 (PKMYT1) o inhibidor de WEE1 como terapia antitumoral. Para la cohorte B5, no se permite la terapia previa con inhibidores de la topoisomerasa.

3. Haberse sometido a una cirugía mayor en los 4 semanas anteriores al inicio previsto de AVZO-021.

4. Haber recibido radioterapia para paliación en los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, a menos que se especifique lo contrario en el protocolo.

5. Las metástasis activas en el SNC o la enfermedad leptomeningea confirmada no son elegibles.

6. Toxicidades no resueltas de la terapia previa mayores que el grado 1 según la versión 5.0 de los Criterios de Terminología Común para los Eventos Adversos (CTCAE) en el momento de iniciar el tratamiento del estudio.

7. Función cardíaca clínicamente inestable, según se describe en el protocolo.

8. Cualquier infección/enfermedad activa o crónica que comprometa el sistema inmunitario.

9. Tratamiento actual con inhibidores o inductores fuertes o moderados del citocromo P450 (CYP) 3A4.

10. Malignidad secundaria activa, a menos que esté en remisión con una esperanza de vida superior a 2 años y con la aprobación documentada del patrocinador.

11. Embarazo, lactancia o planes de amamantar durante el estudio o dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis de la intervención del estudio.