Estudio RC198 en pacientes con tumores sólidos metastásicos o localmente avanzados irresecables.

Criterios de inclusión:

1. Sujetos con la capacidad de comprender y dar su consentimiento informado por escrito para participar en este ensayo, incluidos todos los exámenes y procedimientos según lo especificado en este protocolo.

2. Sujetos con tumores sólidos avanzados localmente irresecables o metastásicos que presenten progresión de la enfermedad después del tratamiento estándar, o que no puedan tolerar el tratamiento estándar, o que se nieguen al tratamiento estándar.

3. Al menos 1 lesión medible o evaluable según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1.

4. Sexo masculino o femenino, mayores de ≥ 18 años.

5. Puntuación ECOG de 0 o 1.

6. Esperanza de vida prevista de > 12 semanas.

7. Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones, definida como:

• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L.
• Recuento absoluto de linfocitos ≥ 500/μL.
• Plaquetas ≥ 100 × 109/L.
• Hemoglobina ≥ 90 g/L sin recibir eritropoyetina (EPO), factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) o factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) en los 14 días anteriores y transfusión de sangre, incluida la transfusión de glóbulos rojos y plaquetas, al menos 7 días antes de la primera dosis del producto de investigación.
• Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN o hasta 3 × LSN en caso de síndrome de Gilbert.
• Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN cuando no haya metástasis hepáticas. ALT, AST ≤ 5 × LSN cuando haya metástasis hepáticas.
• Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN, o aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min (utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault); proteína en orina < 2 + o cantidad total de proteína en orina de 24 horas < 1 g.
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1,5 × LSN; razón normalizada internacional (INR) ≤ 1,5.

8. Fracción de eyección ventricular izquierda ≥ 50%, según lo determinado por ecocardiograma o gammagrafía de adquisición múltiple (MUGA).

9. Disposición a evitar el embarazo o la paternidad, según los criterios que se indican a continuación:

1. Mujeres en edad fértil (MEF) que tengan relaciones sexuales heterosexuales o sujetos masculinos cuyas parejas sexuales sean MEF, deben ser capaces de utilizar y estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo de doble barrera aceptable y altamente eficaz, a partir del cribado, durante el estudio y durante 6 meses después de la última dosis del producto de investigación, que incluya:

• Uso simultáneo de anticonceptivos hormonales y acuerdo para utilizar el mismo anticonceptivo hormonal durante todo el estudio, y un preservativo para la pareja masculina.
• Uso simultáneo de un dispositivo intrauterino (DIU) y un preservativo para la pareja masculina.
• Uso simultáneo de un diafragma o capuchón cervical y un preservativo para la pareja masculina.
• Pareja masculina estéril (vasectomía realizada al menos 6 meses antes de la primera dosis del producto de investigación).
• Abstinencia total, definida como ausencia de relaciones sexuales (parejas heterosexuales). La abstinencia periódica y el método del calendario no son métodos aceptables.

Los sujetos con parejas del mismo sexo (abstinencia de relaciones sexuales pene-vaginales) o que se abstienen de las relaciones sexuales heterosexuales no están obligados a utilizar anticonceptivos cuando este es su estilo de vida preferido y habitual.

2. Las MEF deben tener una prueba de embarazo negativa en suero de beta-hCG en el cribado y una prueba de embarazo negativa en el día 1 de cada ciclo. En caso de una prueba de embarazo positiva en orina, se realizará una prueba de embarazo en suero para confirmación.

3. Deben estar de acuerdo en no donar óvulos ni esperma a partir del cribado, durante el estudio y durante 6 meses después de la última dosis del producto de investigación.

4. Deben estar de acuerdo en no donar óvulos ni esperma a partir del cribado, durante el estudio y durante 6 meses después de la última dosis del producto de investigación.

Criterios de exclusión:

1. Embarazo o lactancia.

2. Conocimiento de ser VIH positivo, con hepatitis activa (VHB) caracterizada por niveles elevados de ácido ribonucleico del VHB que superen el LSN; o hepatitis C (VHC) activa con ácido ribonucleico (ARN) del VHC positivo; los sujetos que sean positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B o positivos para el anticuerpo del núcleo de la hepatitis B deben tener una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativa indetectable.

3. Administración de una vacuna viva en los 28 días anteriores a la primera dosis del producto de investigación y durante el estudio. Nota: las vacunas estacionales contra la gripe o las vacunas contra la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) son generalmente vacunas inactivadas y están permitidas. Las vacunas intranasales son vacunas vivas y no están permitidas.

4. Terapias antitumorales previas (incluida la cirugía, la quimioterapia, la medicina tradicional china, la radioterapia, la inmunoterapia, la terapia biológica, la terapia hormonal o los agentes de investigación para el tratamiento del cáncer) en los 4 semanas anteriores o en los 5 semividas de los agentes antitumorales, lo que sea más corto, antes de la primera dosis del producto de investigación, o radioterapia paliativa para metástasis óseas en los 2 semanas anteriores a la primera dosis del producto de investigación.

5. Reacciones adversas previas derivadas de terapias antitumorales previas, que no se hayan resuelto hasta el grado 0 o 1 según la NCI CTCAE v5.0 (excepto alopecia, fatiga, pigmentación y otras afecciones sin riesgo para la seguridad, según el criterio del investigador) o en la línea de base en los 4 semanas anteriores a la primera administración del producto de investigación.

6. Presentación previa de toxicidad relacionada con el sistema inmunitario de grado 3 o superior que haya dado lugar a la interrupción permanente del fármaco (los sujetos con interrupciones temporales previas del fármaco debido a endocrinopatías, etc., son elegibles).

7. Antecedentes de terapia con un agente que se dirija a IL-15 o IL-2.

8. Hipersensibilidad conocida a cualquier excipiente contenido en la formulación del fármaco de los productos de investigación o suplementos que se administrarán durante el estudio.

9. Enfermedades no controladas, que incluyen:

1. Infección no controlada que requiera antibióticos, antivirales o antifúngicos sistémicos en los 4 semanas anteriores a la primera administración del producto de investigación.

2. Infección activa por COVID-19.

3. Infección activa por tuberculosis o que aún esté en tratamiento antituberculoso o que haya recibido tratamiento antituberculoso en el año anterior a la primera administración del producto de investigación.

4. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática de grado II-IV (Asociación Cardíaca de Nueva York [NYHA]), arritmias sintomáticas o no controladas, intervalo QTc > 480 ms o antecedentes personales o familiares de síndrome de QT largo/corto congénito, angina de pecho grave o inestable, bypass coronario o periférico.

5. Hipertensión no controlable (presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg).

6. Enfermedades sistémicas, incluida la fibrosis pulmonar, la enfermedad pulmonar aguda, la enfermedad pulmonar intersticial, la cirrosis, etc.

10. Antecedentes de cualquier evento tromboembólico arterial en los 6 meses anteriores a la primera administración del producto de investigación, incluido el infarto de miocardio, la angina de pecho inestable, la embolia pulmonar, el accidente cerebrovascular o el accidente isquémico transitorio, etc.

11. Antecedentes de trombosis venosa profunda o cualquier otro tromboembolismo grave en los 3 meses anteriores a la primera administración del producto de investigación (la trombosis derivada de un puerto de acceso venoso implantable o un catéter, o la trombosis venosa superficial, no se consideran un tromboembolismo "grave").

12. Antecedentes de hemorragia que ponga en peligro la vida, o hemorragia gastrointestinal/esofágica de grado 3 o 4 que requiera transfusión de sangre, endoscopia o cirugía, en los 3 meses anteriores a la primera administración del producto de investigación.

13. Antecedentes de otras enfermedades inmunodeficientes adquiridas o congénitas.

14. Antecedentes de trasplante de órganos, trasplante de médula ósea alogénico o trasplante de células madre hematopoyéticas autólogas.

15. Una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (≥ 10 mg diarios de equivalente de prednisona) en los 7 días anteriores o con otros fármacos inmunosupresores en los 14 días anteriores a la primera dosis del producto de investigación. Los sujetos que utilicen dosis de reemplazo fisiológicas de prednisona a ≤ 10 mg/día, o su equivalente, son elegibles.

16. Enfermedades autoinmunes activas o antecedentes de enfermedades autoinmunes que puedan reaparecer.

Nota: los sujetos con las siguientes enfermedades no están excluidos:

1. Diabetes tipo I controlada.

2. Hipotiroidismo (siempre que se trate solo con terapia de reemplazo hormonal).

3. Enfermedad celíaca controlada.

4. Enfermedades de la piel que no requieran tratamiento sistémico (por ejemplo, vitíligo, psoriasis, alopecia).

5. Cualquier otra enfermedad que no se espere que reaparezca en ausencia de factores desencadenantes externos.

17. Antecedentes o presencia de tumores cerebrales metastásicos. Los sujetos con metástasis cerebrales confirmadas son elegibles para el estudio, siempre que estén asintomáticos y sean radiológicamente estables sin necesidad de tratamiento con corticosteroides > 10 mg o profilaxis anticonvulsiva durante ≥ 4 semanas antes de la primera dosis del producto de investigación.

18. Se han sometido a cirugías mayores en los 4 semanas anteriores a la primera dosis del producto de investigación.

19. Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados que requieran drenaje frecuente en los 7 días anteriores a la primera dosis del producto de investigación.

20. Están en tratamiento con heparina (por ejemplo, heparina de bajo peso molecular [HBPM]) u otros anticoagulantes, como warfarina, cuando se administran a dosis terapéuticas. Los participantes que utilicen dosis profilácticas de heparina (HBPM) son elegibles.

21. Diagnóstico de cualquier otra neoplasia maligna en los 2 años anteriores a la inscripción, excepto las siguientes, si se tratan adecuadamente:

• Carcinoma basocelular o carcinoma de células escamosas localizado de la piel o relacionado.
• Carcinoma de piel no melanoma.
• Carcinoma in situ de la mama o del cuello uterino.
• Cáncer de vejiga no invasivo.
• Cáncer de próstata de bajo grado (Gleason 6 o inferior) que se somete a vigilancia sin planes de intervención terapéutica o que se ha resecado por completo.

22. Antecedentes o presencia de enfermedad mental no controlada o trastorno por consumo de drogas, según el criterio del investigador.

23. Se espera que el sujeto no cumpla con los procedimientos críticos del estudio y que no esté dispuesto o no pueda cumplir con los requisitos del estudio.

24. El investigador considera que el sujeto no es adecuado para este estudio clínico, o que la participación en este estudio clínico no es lo mejor para el sujeto, a discreción del investigador.

25. Otra enfermedad aguda o crónica u otra prueba de laboratorio anormal que pueda: aumentar el riesgo de participación en el estudio o administración del producto de investigación, interferir con la interpretación de los resultados del estudio y descalificar al sujeto para la participación en el estudio, según el criterio del investigador.