Ensayo de fase II, abierto y no aleatorizado, sobre quimioinmunoterapia neoadyuvante para el cáncer colorrectal no metastásico y resecable: NICER.

Criterios de inclusión:

• Formulario de consentimiento informado firmado.
• Edad ≥ 18 años en el momento de la firma del formulario de consentimiento informado.
• Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio.
• Tumor MSS o pMMR determinado mediante PCR o pruebas de inmunohistoquímica (IHC) certificadas por CLIA a nivel local, respectivamente.
• Adenocarcinoma de colon no metastásico y susceptible de resección confirmado histológica o citológicamente.
• La extensión distal del tumor debe ser ≥ 12 cm desde el borde anal en la endoscopia y/o la imagenología prequirúrgica (es decir, excluyendo los adenocarcinomas rectales que requieren tratamiento con quimiorradiación). Si el paciente no se sometió a una endoscopia prequirúrgica, entonces la extensión distal del tumor debe ser ≥ 12 cm desde el borde anal, según lo determinado por el examen quirúrgico o la imagenología preoperatoria.
• Uno o más de los siguientes factores de alto riesgo:

• Niveles altos de CEA (\> 5 ng/ml en pacientes no fumadores, \> 10 ng/ml en pacientes fumadores).
• Relación linfocito/monocito baja (\< 2,38).
• Grado de diferenciación tumoral pobre.
• Evidencia de invasión linfovascular.
• Evidencia de invasión perineural.
• Evidencia en la tomografía computarizada (TC) de enfermedad T3 o T4 con ≥ 4 cm de diámetro longitudinal del tumor.
• Evidencia en la TC de adenopatía regional.
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1.
• Función hematológica y orgánica adecuada, definida por los siguientes resultados de las pruebas de laboratorio, obtenidos dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio:

• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10\*9/L (1500/µL) sin soporte con factor estimulante de colonias de granulocitos.
• Recuento de linfocitos ≥ 0,5 x 10\*9/L (500/µL).
• Recuento de plaquetas ≥ 100 x 10\*9/L (100.000/µL) sin transfusión.
• Hemoglobina ≥ 9 g/L (9 g/dL). Se puede transfundir a los pacientes para cumplir con este criterio.
• AST, ALT y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 veces el LSN con la siguiente excepción:

Pacientes con enfermedad de Gilbert conocida: bilirrubina sérica ≤ 3 veces el LSN.

• Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min (calculado utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault).
• Albúmina sérica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL).
• Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica: INR o aPTT ≤ 1,5 veces el LSN.
• Para pacientes que reciben anticoagulación terapéutica: régimen anticoagulante estable.
• Prueba de antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) negativa en la evaluación inicial.
• Prueba de anticuerpos del virus de la hepatitis C (VHC) negativa en la evaluación inicial, o prueba de anticuerpos del VHC positiva seguida de una prueba de ARN del VHC negativa en la evaluación inicial. La prueba de ARN del VHC debe realizarse para los pacientes que tengan una prueba de anticuerpos del VHC positiva.
• Prueba de VIH negativa en la evaluación inicial.
• Para mujeres en edad fértil: acuerdo de abstenerse (evitar las relaciones sexuales) o utilizar métodos anticonceptivos, y acuerdo de no donar óvulos, según se define a continuación:

Las mujeres deben abstenerse o utilizar métodos anticonceptivos con una tasa de fallo de <1% por año durante el período de tratamiento y durante 5 meses después de la última dosis de atezolizumab y durante 6 meses después de cualquiera de los regímenes de quimioterapia adyuvante (si corresponde) después de la última dosis de mFOLFOX6 o CAPEOX. Las mujeres deben abstenerse de donar óvulos durante este mismo período.

Se considera que una mujer está en edad fértil si ha tenido la menarquia, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin una causa identificada distinta de la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de los ovarios, las trompas de Falopio y/o el útero) u otra causa determinada por el investigador (por ejemplo, agenesia mülleriana). Según esta definición, se considera que una mujer con ligadura de trompas está en edad fértil. La definición de edad fértil puede adaptarse para que se ajuste a las directrices o requisitos locales.

Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fallo de <1% por año incluyen la ligadura bilateral de trompas, la esterilización masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos que liberan hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre.

La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, termorritmo u métodos postovulatorios) y el coito interrumpido no son métodos anticonceptivos adecuados. Si es necesario según las directrices o regulaciones locales, los métodos anticonceptivos adecuados reconocidos a nivel local y la información sobre la fiabilidad de la abstinencia se describirán en el formulario de consentimiento informado local.

• Para hombres: acuerdo de abstenerse (evitar las relaciones sexuales) o utilizar medidas anticonceptivas, y acuerdo de no donar esperma, según se define a continuación: Con una pareja femenina en edad fértil que no esté embarazada, los hombres que no estén quirúrgicamente esterilizados deben abstenerse o utilizar un preservativo más un método anticonceptivo adicional que, en conjunto, den como resultado una tasa de fallo de <1% por año durante el período de tratamiento y durante 5 meses después de la última dosis de cualquier régimen de quimioterapia. Los hombres deben abstenerse de donar esperma durante este mismo período.

Con una pareja femenina embarazada, los hombres deben abstenerse o utilizar un preservativo durante el período de tratamiento y durante 5 meses después de cualquiera de los regímenes de quimioterapia para evitar exponer al embrión.

La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, termorritmo u métodos postovulatorios) y el coito interrumpido no son métodos anticonceptivos adecuados. Si es necesario según las directrices o regulaciones locales, los métodos anticonceptivos adecuados reconocidos a nivel local y la información sobre la fiabilidad de la abstinencia se describirán en el formulario de consentimiento informado local.

Criterios de exclusión:

• Enfermedad metastásica sintomática, no tratada o en cualquier sitio en progresión activa.
• Antecedentes de enfermedad leptomeníngea.
• Dolor relacionado con el tumor no controlado. Los pacientes que requieran medicación para el dolor deben estar en un régimen estable al inicio del estudio. Presencia de cualquier derrame metastásico (pleural, pericárdico, ascitis).
• Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > LSN).
• Enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia activa o en el historial, incluyendo, entre otras, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré o esclerosis múltiple (consulte el Apéndice 11 para obtener una lista más completa de enfermedades autoinmunes e inmunodeficiencias), con las siguientes excepciones:

Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con enfermedades autoinmunes que están tomando hormona de reemplazo tiroideo son elegibles para el estudio.

Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que están en un régimen de insulina son elegibles para el estudio.

Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (por ejemplo, los pacientes con artritis psoriásica están excluidos) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las siguientes condiciones:

• La erupción debe cubrir <10% de la superficie corporal.
• La enfermedad está bien controlada en la línea de base y requiere solo corticosteroides tópicos de baja potencia.
• No ha habido ninguna aparición de exacerbaciones agudas de la enfermedad subyacente que requieran radiación con psoralenos más ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores de la calcineurina orales o corticosteroides de alta potencia u orales en los últimos 12 meses.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (por ejemplo, bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de cribado. Los antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de la radiación están permitidos.
• Tuberculosis activa.
• Enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca de la Clase II o superior de la Asociación Cardíaca de Nueva York, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) dentro de los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, arritmia inestable o angina inestable.
• Procedimiento quirúrgico importante, distinto de un procedimiento diagnóstico, dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o previsión de necesidad de un procedimiento quirúrgico importante durante el estudio.
• Antecedentes de malignidad distinta de adenocarcinoma de colon dentro de los 5 años anteriores a la evaluación inicial, con la excepción de las malignidades con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (por ejemplo, una tasa de supervivencia global (SG) del 5% > 90%), como el carcinoma in situ del cuello uterino, el carcinoma de piel no melanoma, el cáncer de próstata localizado, el carcinoma ductal in situ, el cáncer de útero en estadio I o los pólipos colorrectales, adecuadamente tratados.
• Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, incluyendo, entre otras, hospitalización por complicaciones de la infección, bacteriemia o neumonía grave, o cualquier infección activa que pueda afectar la seguridad del paciente.
• Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (por ejemplo, para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.
• Trasplante alogénico de células madre o trasplante de órganos sólidos previo.
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo en el examen físico o hallazgo en el laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco de investigación, que pueda afectar la interpretación de los resultados o que pueda poner al paciente en alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
• Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o previsión de necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento con atezolizumab o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab.
• Tratamiento actual con terapia antiviral para el VHB.
• Cánceres rectales y/o de colon sincrónicos o antecedentes de malignidad invasiva de colon previa, independientemente del intervalo libre de enfermedad.
• Tratamiento con terapia de investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo de puntos de control inmunitarios, incluyendo anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 y anti-PD-L1.
• Tratamiento con agentes inmunostimulantes sistémicos (incluyendo, entre otros, interferón e interleucina 2 [IL-2]) dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Tratamiento con medicación inmunosupresora sistémica (incluyendo, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF) dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o previsión de necesidad de medicación inmunosupresora sistémica durante el tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:

Los pacientes que recibieron medicación inmunosupresora sistémica aguda de baja dosis o una dosis única de medicación inmunosupresora sistémica (por ejemplo, 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio.

Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (por ejemplo, fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides de baja dosis para hipotensión ortostática o insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.

• Antecedentes de reacciones anafilácticas graves a anticuerpos o proteínas de fusión quiméricas o humanizadas.
• Hipersensibilidad conocida a productos de células de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab.
• Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquier componente de las formulaciones de quimioterapia CAPOX o mFOLFOX6.
• Embarazo o lactancia, o intención de quedar embarazada durante el tratamiento del estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab y 6 meses posteriores a cualquier régimen de quimioterapia para las mujeres en edad fértil. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.