Terapia celular adoptiva que utiliza linfocitos infiltrantes tumorales CD8+ específicos del cáncer en pacientes adultos con tumores sólidos.

Criterios de inclusión

• Los participantes deben haber firmado y fechado un formulario de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB/IEC, de acuerdo con las directrices reglamentarias e institucionales. Los pacientes deben tener la capacidad de comprender un documento de consentimiento informado y la voluntad de firmarlo.
• El consentimiento debe obtenerse antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el protocolo que no forme parte de la atención normal del paciente.
• Los pacientes deben tener un tumor sólido avanzado confirmado histológicamente que sea metastásico o irresecable y que presente progresión de la enfermedad con la terapia estándar. Los informes de patología históricos serán suficientes para cumplir con este criterio; no es necesaria una nueva confirmación mediante biopsia.
• Edad > 18 años
• Al menos un nódulo tumoral de 1 cm o más en su diámetro longitudinal, que sea susceptible de ser extraído quirúrgicamente como procedimiento ambulatorio para la producción de células T CD8 intratumorales (TIL).
• Los pacientes deben cumplir con los criterios de laboratorio que se indican a continuación, dentro de los 28 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio:

• Función adecuada de la médula ósea: recuento de glóbulos blancos > 3.000/mcL; recuento absoluto de neutrófilos > 1.500/mcL; hemoglobina > 8 g/dL; plaquetas > 100.000/mcL
• Función hepática adecuada: bilirrubina total ≤ 2,0 mg/dL, excepto en pacientes con síndrome de Gilbert, en cuyo caso la bilirrubina total debe ser ≤ 3,0 mg/dL; AST (SGOT) < 2,5 veces el límite superior normal institucional; ALT (SGPT) < 2,5 veces el límite superior normal institucional
• Función renal adecuada: creatinina sérica < 1,5 veces el LSN, a menos que la depuración de creatinina sea ≥ 40 ml/min (medida o calculada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault)
• Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas y deben evitar quedar embarazadas durante el tratamiento y durante los 6 meses siguientes a la interrupción del tratamiento. Los hombres deben aceptar no ser padres durante el tratamiento y durante los 6 meses siguientes a la última dosis del tratamiento.
• Estado funcional ECOG de 0-1 o puntuación de Karnofsky equivalente en el momento de la inclusión.
• Los pacientes deben haber recibido al menos una línea previa de terapia sistémica antes de participar en este protocolo y no deben tener opciones terapéuticas con posibilidad de curación o remisión duradera.
• Los sujetos con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello deben haber recibido un régimen de quimioterapia que contenga platino para el tratamiento del tumor primario en estadios localmente avanzados o metastásicos y deben haber recibido un anti-PD-1/PD-L1 como monoterapia o en combinación con quimioterapia.
• Los sujetos con melanoma deben haber recibido un inhibidor de anti-PD-1/PD-L1 como monoterapia o en combinación con un inhibidor de anti-CTLA-4 o anti-PD-1 en combinación con anti-LAG-3, y se debe determinar que tienen resistencia primaria o secundaria a los inmunomoduladores de puntos de control (CPI).
• Los sujetos con tumores que presenten alteraciones moleculares conocidas y tratables, como BRAF y MEK, para las cuales estén disponibles medicamentos aprobados por la FDA, deben haber presentado progresión con la terapia molecular dirigida.

Criterios de exclusión:

• Metástasis cerebrales activas o metástasis leptomeningeas. Los participantes con metástasis cerebrales son elegibles si estas han sido tratadas y no hay evidencia de progresión en la resonancia magnética al menos 4 semanas después de la finalización del tratamiento. Tampoco debe haber necesidad de dosis inmunosupresoras de corticosteroides sistémicos (> 10 mg/día de equivalentes de prednisona). Se permiten dosis estables de anticonvulsivos. El tratamiento para las metástasis del SNC puede incluir radiocirugía estereotáctica (por ejemplo, Gamma Knife, Cyber Knife o equivalente) o resección neuroquirúrgica. Los pacientes que hayan recibido radioterapia de todo el cerebro no son elegibles.
• Cualquier condición, incluidas las médicas, emocionales, psiquiátricas o logísticas, que, en opinión del investigador, impida que el paciente cumpla con el protocolo o que aumente el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o que interfiera con la interpretación de los resultados de seguridad (por ejemplo, una condición asociada con diarrea o diverticulitis aguda).
• Neoplasia previa activa en los últimos 3 años, excepto los cánceres curables a nivel local que hayan sido aparentemente curados, como el cáncer de piel basal o de células escamosas, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma localizado de próstata, cuello uterino o mama.
• Participantes con una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada, que requiera tratamiento activo. Se permite la inclusión de participantes con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que requiera solo terapia de reemplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieran tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que reaparezcan en ausencia de un desencadenante externo.
• Necesidad de dosis de corticosteroides mayores que las fisiológicas (> 10 mg diarios de equivalentes de prednisona).
• Necesidad de otros medicamentos inmunosupresores, incluidos, entre otros, anticuerpos anti-TNF, micofenolato mofetilo y metotrexato. Se permiten los esteroides inhalados, intranasales o tópicos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• Antecedentes de trasplante de órganos o tejidos que requieran el uso sistémico de agentes inmunosupresores.
• Infección activa que requiera terapia sistémica dentro de los 14 días previos a la inclusión.
• Los pacientes que hayan recibido quimioterapia, radioterapia, biológicos, otros agentes antineoplásicos o de investigación y/o otros tratamientos antitumorales, incluido el inmunoterapia, dentro de las 2 semanas (14 días) del día -5, o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos relacionados con las terapias administradas con más de 4 semanas (28 días) de antelación, no son elegibles para la inclusión. Todos los eventos adversos relacionados con la terapia previa deben haber mejorado a grado 1 o superior antes de la participación en el estudio.
• La radioterapia focal (por ejemplo, SRS, paliativa o MRI-Linac) completada al menos 2 semanas (14 días) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio permite la inclusión.
• Los pacientes con evidencia de isquemia en la prueba de tolerancia al ejercicio, el estudio de talio de estrés o el ECG basal están excluidos.
• DLCO, FEV1 o FEV1/FVC inferior al 65% del valor previsto debido a una enfermedad pulmonar subyacente clínicamente significativa. Para cualquier valor de prueba de función pulmonar inferior a los valores previstos, el investigador principal revisará y documentará la idoneidad del paciente para la terapia con dosis altas de IL-2.
• Alergia a alguno de los antibióticos utilizados en la producción celular.
• Extracción de tumor sin detección de células T CD8 intratumorales (TIL).