Un ensayo clínico de fase I en humanos con pTTL en cáncer colorrectal avanzado.

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado firmado.

2. Adulto (edad ≥ 18 años).

3. Confirmación histológica o citológica de CCRC.

4. Enfermedad metastásica verificada (clasificación estadio IV) y haber recibido todas las terapias estándar disponibles, O que no se consideren actualmente terapias estándar adicionales en beneficio del paciente, O que la toxicidad de la terapia previa limite la elección de una terapia estándar adecuada, O pausa programada en la terapia paliativa estándar, según el criterio del investigador.

5. Enfermedad medible según RECIST 1.1.

6. Esperanza de vida mínima de 6 meses en la inclusión inicial y 3 meses en la administración de pTTL.

7. Esperanza de vida mínima de 3 meses desde el momento en que se estima que estará disponible el producto pTTL individualizado (según la evaluación clínica del investigador). 7. Estado funcional ECOG de 0 a 1.

8. Función hematopoyética, hepática y renal adecuada, definida como:

1. Hemoglobina ≥ 95 g/L (no se realizó transfusión sanguínea menos de 21 días antes del cribado),

2. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,0 x 109/L, plaquetas ≥ 100 x 109/L.

3. Bilirrubina total < 1,5 x LSN (no aplicable a pacientes con síndrome de Gilbert).

4. AST y ALT ≤ 1,5 x LSN (o ≤ 5 x LSN en presencia de metástasis hepáticas).

5. Creatinina sérica ≤ LSN (si la creatinina sérica está entre 1 y 1,5 x LSN, los pacientes pueden ser elegibles siempre que la TFG calculada sea de al menos 35 ml/min utilizando el método de Cockcroft-Gault).

6. Albúmina ≥ 24 g/L.

9. Las pacientes en edad fértil o sus parejas en edad fértil deben estar dispuestas a tomar las precauciones adecuadas para evitar el embarazo o la paternidad durante la duración de la Parte I y la Parte II, y practicar un método anticonceptivo aprobado y altamente eficaz durante el tratamiento y durante 6 meses después de recibir pTTL.

Los métodos anticonceptivos aprobados incluyen:

• Anticonceptivos hormonales combinados (que contienen estrógeno y progesterona) asociados con la inhibición de la ovulación: orales, intravaginales, transdérmicos.
• Anticonceptivos hormonales solo con progesterona asociados con la inhibición de la ovulación: orales, inyectables, implantables.
• Dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU).
• Oclusión bilateral de las trompas.
• Pareja con vasectomía.
• Abstención sexual completa cuando esto se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario de ovulación, sintotérmico, métodos postovulatorios) no es aceptable.

10. Capacidad para someterse a cirugía o biopsia para obtener tejido tumoral para la evaluación de neoantígenos y para obtener los LNR como material de partida para la fabricación de pTTL.

11. El área de la que se obtendrán los LNR no debe haber sido expuesta a radioterapia.

Criterios de exclusión:

1. Menos de 4 meses en la inclusión inicial y 6 meses en la administración de pTTL desde un evento cardiovascular clínicamente significativo, como infarto de miocardio, angina inestable, angioplastia, cirugía de bypass, accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio (AIT). La fibrilación auricular, si está tratada y bien controlada, no se considera un criterio de exclusión, incluso si se diagnosticó hace menos de 6 meses.

2. Insuficiencia cardíaca congestiva, clase III o IV de la Asociación Americana del Corazón de Nueva York (NYHA).

3. Función pulmonar significativamente reducida con implicaciones clínicas. Si se sospecha esto, se debe realizar una espirometría. También se debe considerar la espirometría en pacientes que han sido hospitalizados debido a una infección por Covid-19 durante los últimos 6 meses, y en pacientes con cualquier otra afectación pulmonar que el investigador principal considere significativa, en consulta con el representante médico del patrocinador, como neumonitis relacionada con el tratamiento o infección pulmonar grave. Los resultados de la espirometría inferiores al 65% del valor esperado con respecto al volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) y/o la capacidad de difusión (capacidad de difusión pulmonar para el monóxido de carbono, DLCO, corregida por el valor de hemoglobina, DLCOco) se consideran un criterio de exclusión.

4. Cualquier condición médica aguda o crónica grave que ponga al paciente en mayor riesgo o interfiera con la interpretación de los resultados del ensayo (según lo determine el investigador principal, en acuerdo con el representante médico del patrocinador).

5. Trastornos de inmunodeficiencia que puedan suponer un riesgo para los pacientes tratados con pTTL y/o afectar al resultado del tratamiento con pTTL, según lo determine el investigador en el centro de tratamiento y/o el investigador en el centro de reclutamiento y seguimiento. Los trastornos de inmunodeficiencia se definen aquí como trastornos congénitos y adquiridos que reducen la inmunidad, pero se excluye el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que se analiza a continuación. Los ejemplos incluyen la inmunodeficiencia común variable y el estado posterior al trasplante de un órgano sólido o células madre. La inmunodeficiencia causada por el trastorno canceroso que se va a tratar en el ensayo o por los tratamientos contra el cáncer que ya se han administrado se considera una entidad separada. Esto, si es grave, podría afectar a la producción de pTTL y potencialmente también al resultado del tratamiento, y debe evaluarse cuidadosamente en cuanto a los riesgos para el paciente y la producción de pTTL antes de la inclusión.

6. Trastornos autoinmunes que puedan suponer un riesgo para los pacientes tratados con pTTL y/o afectar al resultado del tratamiento con pTTL, según lo determine el investigador en el centro de tratamiento y/o el investigador en el centro de reclutamiento y seguimiento.

7. Metástasis leptomeníngeas (los pacientes con metástasis cerebrales tratadas previamente son elegibles si no hay evidencia de progresión de la enfermedad durante un mínimo de 8 semanas antes de la inclusión).

• En estos casos, se requiere una resonancia magnética del SNC durante el período de cribado. Estos pacientes no deben tener síntomas de sus metástasis cerebrales o de su tratamiento y no deben estar tomando medicamentos esteroideos para el tratamiento de los síntomas del SNC.

8. No se permite que los pacientes tengan medicamentos concomitantes inmunosupresores sistémicos en curso. Los tratamientos inmunosupresores sistémicos deben completarse 2 semanas antes de la cirugía y/o 2 semanas antes de la dosis. Se permiten los medicamentos esteroideos si se utilizan como sustitución o se administran tópicamente o como esteroides inhalados para el asma.

9. Toxicidad inmunitaria previa de grado 3 o superior por modulación de puntos de control o por otra inmunoterapia (a menos que la toxicidad se haya resuelto y el paciente haya sido reintroducido en la terapia sin recurrencia de la toxicidad, en cuyo caso se puede considerar al paciente).

10. Infección aguda o crónica por hepatitis B o C o sífilis.

11. Infección por VIH.

12. Embarazo o lactancia.

13. El investigador considera que es poco probable que el paciente cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del ensayo.

14. Para los pacientes que deban someterse a una cirugía específica del ensayo para obtener material de partida:

1. Menos de 3 ganglios linfáticos agrandados identificables en la radiología prequirúrgica accesibles para la escisión quirúrgica.

2. Extirpación quirúrgica previa del tumor primario de CCRC (lo que implicaría una cirugía de alto riesgo).

3. Incapacidad para tolerar la cirugía planificada (incluida la inelegibilidad para la anestesia general).

En la decisión de proceder con la administración de pTTL:

15. Menos de 4 semanas desde la interrupción del tratamiento sistémico contra el cáncer previo.

16. Menos de 2 semanas desde la interrupción de la radioterapia.

17. Menos de 4 semanas después de una cirugía mayor y menos de 3 semanas después de una cirugía menor.

18. Participación en otro ensayo clínico de terapia contra el cáncer y tratamiento planificado o tratamiento con otro fármaco de investigación en las últimas 4 semanas.

19. Menos de 4 semanas desde la administración de vacunas atenuadas.