Radioterapia preoperatoria y ASTX660 en el cáncer de recto.

Criterios de inclusión:

Cáncer de recto localmente avanzado en el que la resección primaria sin quimiorradioterapia probablemente no logrará márgenes quirúrgicos adecuados, según se define por:

• una distancia entre el tumor o sus ganglios linfáticos y la fascia mesorrectal ≤ 2 mm en la resonancia magnética pélvica al diagnóstico.
• \*y/o N2
• No hay evidencia de enfermedad metastásica en la tomografía computarizada (tórax y abdomen), incluidas las metástasis resecables.
• Edad: ≥ 18 años en el momento del consentimiento informado.
• Haber recibido con éxito al menos 4 ciclos y hasta 6 ciclos de mFOLFIRINOX (solo en el brazo LCRT).
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG): 0 o 1.
• Funciones orgánicas aceptables, según lo evidencian los siguientes datos de laboratorio:
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,0 × límite superior de la normalidad (LSN).
• Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × LSN.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN): ≥ 2.000 células/mm³.
• Recuento de plaquetas: ≥ 100.000 células/mm³.
• Hemoglobina: ≥ 9,0 g/dL.
• Niveles de creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN, o aclaramiento de creatinina calculado (mediante la fórmula de Cockcroft-Gault u otra fórmula aceptada) o medido ≥ 50 mL/min.
• Amilasa y lipasa ≤ 1,5 × LSN.
• Función de coagulación sanguínea adecuada, según lo evidenciado por una relación normalizada internacional (RNI) ≤ 1,5.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero β-HCG negativa dentro de los 3 días previos a la administración del primer tratamiento del estudio y/o una prueba de embarazo en orina 12 horas antes de la administración del primer tratamiento del estudio.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz o estar quirúrgicamente esterilizadas, o abstenerse de la actividad heterosexual durante el curso del estudio y hasta 6 meses después de la última dosis del medicamento del estudio. Se considera que las mujeres en edad fértil son aquellas que no han sido quirúrgicamente esterilizadas o que no han tenido ausencia de menstruación durante > 1 año.
• Los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado a partir de la primera dosis de la terapia del estudio y hasta 6 meses después de la última dosis de la terapia del estudio.
• Además, se recomienda que la pareja de una mujer en edad fértil utilice un método anticonceptivo altamente eficaz.
• El paciente debe comprender, firmar y fechar el formulario de consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento específico del protocolo. El paciente debe ser capaz y estar dispuesto a cumplir con las visitas y los procedimientos del estudio según lo establecido en el protocolo.
• El paciente debe estar afiliado a un sistema de seguridad social o ser beneficiario del mismo.

Criterios de exclusión:

• Cualquier contraindicación para la resonancia magnética (por ejemplo, sujetos con marcapasos, claustrofobia, exceso de peso, etc.).
• Participación en otro estudio clínico con un producto de investigación durante los últimos 3 meses.
• No se permite otra terapia antitumoral durante la participación en el estudio (sin embargo, se puede firmar el consentimiento informado durante el tratamiento con mFOLFIRINOX para los pacientes que deseen participar en el brazo LCRT).
• Hipersensibilidad a tolinapant (ASTX660) o a los excipientes del producto farmacéutico, o a cualquier otro componente del régimen de tratamiento del estudio, que incluya:
• 5-FU, capecitabina y deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD), o
• Oxaliplatino, o
• Irinotecán y enfermedad de Gilbert conocida o genotipo UGT1A1 (solo en el brazo LCRT).
• Radioterapia previa en la región pélvica.
• Afección preexistente que impida la radioterapia, por ejemplo, fístulas, colitis ulcerosa grave (incluidos los sujetos que toman sulfasalazina), enfermedad de Crohn activa, adherencias previas.
• Afección preexistente que impida la quimioterapia, por ejemplo, neumonitis, fibrosis pulmonar, anemia perniciosa u otras anemias causadas por deficiencia de vitamina B12.
• Cirugía rectal previa.
• Tratamiento de investigación previo para el cáncer de recto.
• Alto riesgo médico debido a enfermedades sistémicas (por ejemplo, infecciones no controladas, diabetes no controlada) además de la enfermedad subyacente que se está estudiando.
• Enfermedad que ponga en peligro la vida, disfunción importante de un sistema de órganos u otra afección que, en opinión del investigador, pueda comprometer la seguridad del sujeto o la integridad de los resultados del estudio, o interferir con la absorción o el metabolismo de tolinapant (ASTX660).
• Antecedentes de enfermedad cardíaca o riesgo de padecerla, según lo evidenciado por una o más de las siguientes afecciones:
• Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) anormal (< 50 %) en ecocardiograma (ECO) o gammagrafía de adquisición múltiple (MUGA).
• Insuficiencia cardíaca congestiva de ≥ grado 3 según la clasificación funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA), definida como sujetos con limitación marcada de la actividad y que solo se sienten cómodos en reposo.
• Enfermedad cardíaca inestable, que incluye angina inestable o hipertensión, según se define por la necesidad de hospitalización durante la noche en los últimos 3 meses (90 días).
• Antecedentes o presencia de bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, marcapasos cardíaco o arritmia clínicamente significativa.
• Tratamiento concurrente con cualquier medicamento que prolongue el intervalo QT y pueda inducir torsades de pointes y que no se pueda suspender al menos 2 semanas antes del tratamiento con tolinapant (ASTX660).
• Antecedentes personales de síndrome de QTc largo o arritmias ventriculares, incluido el bigeminismo ventricular.
• Electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones de cribado con un intervalo QTc medible (según la corrección de Fridericia o Bazett) de ≥ 470 mseg.
• Cualquier otra afección que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo cardíaco del sujeto.
• Náuseas y vómitos intratables, enfermedades gastrointestinales crónicas (por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal y/o obstrucción intestinal) o resección intestinal significativa que pueda impedir una absorción y biodisponibilidad adecuadas del fármaco del estudio. Alteración importante de la función intestinal (por ejemplo, incontinencia fecal grave o que requiera > 6 mg de loperamida al día).
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o resultados serológicos consistentes con infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC).
• Neuropatía sensorial periférica de grado > 2.
• Embarazo o lactancia.
• Paciente bajo tutela o privado de su libertad por una decisión judicial o administrativa o incapaz de dar su consentimiento.

La vacuna contra la fiebre amarilla y las vacunas atenuadas vivas están contraindicadas debido al riesgo de infección grave inducida por la vacuna.

Nota:

• Las vacunas contra el COVID-19 actualmente autorizadas no son vacunas vivas y, por lo tanto, se pueden administrar de forma segura.
• Para los pacientes inscritos en LCRT, se cumplirán todos los criterios de elegibilidad durante el tratamiento con mFOLFIRINOX (hasta 2 semanas después del final del tratamiento con mFOLFIRINOX).
• Para los pacientes inscritos en SCRT, se cumplirán todos los criterios de elegibilidad antes de cualquier tratamiento.