HTL0039732 en participantes con tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito (firmado y fechado) y capacidad para colaborar con la administración del medicamento de investigación y el seguimiento.

2. Fase 1, fase de escalada de dosis.

Parte A (monoterapia con HTL0039732):

• Tumor sólido avanzado histológicamente o citológicamente confirmado, refractario al tratamiento convencional, o para el cual el investigador considere que no es apropiado ningún tratamiento convencional adicional, o que el posible participante rechace.
• Al menos 1 lesión medible según RECIST v1.1, que (en opinión del investigador) haya presentado progresión radiológica objetiva en o después de la última terapia, o al menos una lesión evaluable, por ejemplo, engrosamiento pleural o peritoneal que no cumpla los criterios de RECIST v1.1 para enfermedad medible.

a. Consentimiento para la obtención de muestras de biopsia tumoral fresca en el momento de la PD, si el participante tiene enfermedad accesible y es elegible para recibir atezolizumab. Opcional en el momento de la progresión de la enfermedad.

• Consentimiento para el acceso y el análisis de cualquier muestra de tejido archivado disponible o de una muestra tumoral fresca al inicio, si no hay tejido archivado disponible.
• Consentimiento para la obtención de muestras de biopsia tumoral fresca en el momento de la PD, si el participante tiene enfermedad accesible y es elegible para recibir atezolizumab. Opcional en el momento de la progresión de la enfermedad.

Fase 1, Parte B:

• Tumor sólido avanzado histológicamente confirmado en el que se cree que la señalización PGE2/EP4 es más prevalente o significativa (como el cáncer colorrectal de microsatélites estables [MSS CRC], el cáncer gastroesofágico, el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello [HNSCC], el mCRPC, el cáncer de páncreas, el cáncer de pulmón, el cáncer de vejiga, el mesotelioma, el cáncer de cuello uterino, el cáncer renal, el sarcoma, el feocromocitoma y los cánceres con mutaciones que activan la vía PI3K/AKT/mTOR utilizando un ensayo clínicamente validado).

Fase 2a:

• Tumor sólido avanzado histológicamente confirmado, de acuerdo con las indicaciones que se indican a continuación, refractario al tratamiento convencional, o para el cual el investigador considere que no es apropiado ningún tratamiento convencional adicional, o que el posible participante rechace:

1. MSS CRC con mutación de PIK3CA o HER2, y/o otra mutación impulsora según lo acordado con el patrocinador (la alteración genómica debe haberse identificado previamente mediante un método de secuenciación de nueva generación validado realizado en tejido tumoral o ADN tumoral circulante [ctDNA]);

2. Adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (GOJ);

3. Carcinoma de células renales claras;

4. mCRPC.

Fase 1, Parte B y Fase 2a:

• Consentimiento para el acceso y el análisis de cualquier tejido archivado disponible.
• Consentimiento para la obtención de muestras de biopsia tumoral fresca al inicio y durante el tratamiento. Sin embargo, se permitirán las siguientes excepciones si hay tejido archivado disponible en el centro de reclutamiento:

1. Pacientes con mCRPC: no se requieren biopsias para aquellos cuyos únicos lesiones accesibles de forma segura son metástasis óseas que carecen de un componente de tejido blando accesible.

2. Para los primeros 12 participantes en cada indicación: la biopsia durante el estudio es opcional; y la biopsia al inicio es obligatoria si hay una lesión accesible de forma segura, pero se puede omitir para los pacientes que no tienen ninguna lesión accesible de forma segura, para permitir su inclusión en el estudio. Esto se evaluará continuamente durante el estudio.

• Enfermedad refractaria al tratamiento convencional, o para la cual el investigador considere que no es apropiado ningún tratamiento convencional adicional, o que el participante rechace.
• Excepto para el mCRPC, al menos 1 lesión medible según RECIST v1.1, que (en opinión del investigador) haya presentado progresión radiológica objetiva en o después de la última terapia. Los posibles participantes con mCRPC pueden haber presentado PD según los criterios PCWG3.

1. Las lesiones irradiadas previamente no se pueden contar como lesiones diana a menos que hayan progresado claramente después de la radioterapia.

2. Las lesiones que se pretende biopsiar no deben contarse como lesiones diana (las que se someten a biopsia deben tener al menos una lesión diana que no esté destinada a ser biopsiada).

• Para las indicaciones en las que la terapia anti-PD-1/PD-L1 es el tratamiento estándar (como el carcinoma de células renales claras o el adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica con expresión elevada de PD-L1), los pacientes deben haber recibido esa terapia y el investigador debe considerar que han presentado enfermedad progresiva, ya sea durante el tratamiento o dentro de los 6 meses posteriores al mismo.

3. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.

4. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este de 0 o 1.

5. Índices hematológicos y bioquímicos dentro de los rangos especificados en el protocolo.

6. Pruebas de función tiroidea estables. Se permiten dosis estables de reemplazo de tiroxina.

7. Edad de 18 años o más en el momento de dar el consentimiento.

Criterios de exclusión:

1. Radioterapia (excepto por razones paliativas), quimioterapia, terapia sistémica antitumoral no quimioterapéutica (aparte de la supresión hormonal de por vida, como los agentes liberadores de hormona luteinizante en los participantes con mCRPC) o medicamentos de investigación durante las 4 semanas anteriores a la inclusión; o primera dosis de inmunoterapia durante las 12 semanas anteriores a la primera dosis de HTL0039732.

2. Manifestaciones tóxicas continuas de tratamientos previos que sean de grado >1 según CTCAE v5.0.

3. Cualquier metástasis en el sistema nervioso central (a menos que los posibles participantes hayan recibido terapia local y estén asintomáticos, sean radiológicamente estables y hayan dejado de tomar esteroides durante ≥4 semanas antes de la inclusión).

4. Mujeres en edad fértil (o que ya estén embarazadas o amamantando). Se aplican excepciones.

5. Hombres con parejas en edad fértil. Se aplican excepciones.

6. Cirugía torácica o abdominal importante de la que el posible participante aún no se haya recuperado.

7. Alto riesgo médico debido a una enfermedad sistémica no maligna, incluida una infección activa no controlada.

8. Antecedentes conocidos de tuberculosis actual o latente, infección por VIH o infección por hepatitis B o C.

9. Tratamiento previo con inhibidor de EP4.

10. Tratamiento con inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 en las 8 semanas anteriores a la inclusión.

11. Hipersensibilidad o intolerancia conocida a la hidroxipropilmetilcelulosa.

12. Uso de un agente inmunosupresor sistémico en las 2 semanas anteriores a la inclusión. Se aplican excepciones.

13. Enfermedad cardiovascular significativa conocida.

14. Enfermedad ulcerosa péptica activa conocida o síntomas de gastritis, dispepsia o enfermedad por reflujo gastroesofágico (uno o más episodios por semana).

15. Participación actual o planificada en otro ensayo clínico interventional, mientras participa en este ensayo de HTL0039732.

16. Capacidad limitada para tragar o absorber medicamentos orales.

17. Cualquier otra condición que, en opinión del investigador, signifique que el ensayo no es lo mejor para el posible participante.

Fase 1, Parte B y Fase 2a:

18. Cualquier vacuna viva en las 4 semanas anteriores a la inclusión.

19. Diagnóstico de inmunodeficiencia.

20. Enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico en los 2 años anteriores a la inclusión.

21. Antecedentes o sospecha clínica de enfermedad pulmonar intersticial, antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual.

22. Hipersensibilidad al atezolizumab o a cualquiera de sus excipientes.

23. Reacción adversa previa a la inmunoterapia contra el cáncer que requirió tratamiento con esteroides u otro inmunosupresor o que provocó la interrupción de ese tratamiento.