OH2 administrado mediante inyección intratumoral.

Criterios de inclusión:

1. Sujetos masculinos o femeninos de ≥ 18 años de edad.

2. El sujeto debe tener un diagnóstico histológico o citológico confirmado de melanoma localmente avanzado o metastásico irresecable, cáncer de páncreas, metástasis hepáticas procedentes de cáncer colorrectal, cáncer de mama y otros tumores sólidos. (La Cohorte A de la Parte 1 y la Parte 2 incluirá pacientes con tumores sólidos que presenten lesiones tumorales cutáneas o subcutáneas, como melanoma, carcinoma de células escamosas cutáneo y metástasis cutáneas o subcutáneas procedentes de cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, cáncer de mama, etc. La Cohorte B de la Parte 2 incluirá pacientes con tumores viscerales).

3. El sujeto debe presentar enfermedad medible, según lo determinado por la versión 1.1 de los criterios RECIST. Al menos 1 lesión debe ser adecuada para la inyección intratumoral (IT). Las lesiones para la inyección deben tener un diámetro mayor de ≥ 10 mm y ≤ 60 mm.

4. Los sujetos que hayan presentado progresión o que no sean elegibles para la terapia estándar disponible podrán participar en este ensayo después de la última dosis del tratamiento previo, que debe administrarse ≥ 4 semanas o 5 semividas (si es necesario) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: los pacientes que hayan recibido previamente tratamiento con IMLYGIC (Talimogene laherparepvec, T-Vec) podrán participar después de suspender la última dosis del tratamiento previo con T-Vec durante ≥ 12 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

5. El sujeto debe tener una esperanza de vida prevista ≥ 12 semanas.

6. El sujeto debe tener un estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.

7. Una mujer podrá participar si no está embarazada y se cumplen al menos 1 de las siguientes condiciones:

• No es una mujer con potencial de fertilidad (WOCBP) O
• Es una WOCBP que acepta utilizar un método anticonceptivo aceptable, que incluye:

• abstinencia, anticoncepción hormonal durante al menos 3 meses en combinación con un método de barrera, dispositivo intrauterino (colocado al menos 3 meses antes de la evaluación inicial), capuchón cervical, preservativos con gel/espuma/crema anticonceptiva o esterilización quirúrgica (ligadura de trompas realizada al menos 6 meses antes de la evaluación inicial o pareja que haya sido sometida a una vasectomía al menos 6 meses antes de la evaluación inicial).

8. La mujer deberá aceptar no amamantar a partir de la evaluación inicial, durante todo el período del estudio y durante 180 días después de la administración final del fármaco del estudio.

9. La mujer deberá aceptar no donar óvulos a partir de la evaluación inicial, durante todo el período del estudio y durante 180 días después de la administración final del fármaco del estudio.

10. El hombre deberá aceptar abstenerse o utilizar un preservativo durante todo el período del estudio y durante 180 días después de la administración final del fármaco del estudio.

11. El hombre con pareja(s) fértil(es) deberá aceptar utilizar anticonceptivos durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días después de la administración final del fármaco del estudio.

12. El hombre no deberá donar esperma durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días después de la administración final del fármaco del estudio.

13. El sujeto debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con los requisitos del estudio, incluidas las restricciones sobre la administración concomitante de medicamentos.

14. El sujeto acepta no participar en otro estudio de intervención mientras recibe el fármaco del estudio.

15. El sujeto debe ser capaz de comprender y estar dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

1. El sujeto presenta toxicidad en curso ≥ grado 2 según los Criterios de Terminología Común para los Eventos Adversos (CTCAE) atribuible a terapias antineoplásicas previas que se consideran clínicamente significativas, según lo determine el investigador.

2. El sujeto ha sido sometido a una cirugía mayor ≤ 4 semanas antes de la evaluación inicial.

3. El sujeto participa simultáneamente en otro estudio de intervención o ha recibido un producto de investigación < 4 semanas o 5 semividas (si es necesario) antes de la primera administración del fármaco del estudio.

4. El sujeto presenta metástasis sintomáticas en el sistema nervioso central (SNC), excepto los pacientes con lesiones en el SNC que hayan sido tratadas y que no presenten evidencia de progresión en el cerebro en la TC/RM durante ≥ 3 meses y que hayan interrumpido el uso de esteroides al menos 4 semanas antes de la primera administración del fármaco del estudio.

5. El sujeto presenta una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 2 años (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Wegener (granulomatosis con poliangeítis), enfermedad de Graves, hipofisitis, etc.). Las siguientes son excepciones a este criterio:

• Sujeto con vitíligo o alopecia
• Sujeto con hipotiroidismo (por ejemplo, después del síndrome de Hashimoto) que se mantiene estable con terapia de reemplazo hormonal
• Asma infantil que se ha resuelto
• Cualquier afección cutánea crónica que no requiera tratamiento sistémico
• Diabetes mellitus tipo 1. Nota: la terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia adrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.

6. El sujeto presenta otra neoplasia maligna que requiere tratamiento actualmente.

7. El sujeto presenta tumores que encierran estructuras vasculares importantes, como la arteria carótida, tumores adyacentes a estructuras neurovasculares vitales o tumores en lugares que presentan un alto riesgo de eventos adversos o que, de otro modo, no se consideran adecuados para la inyección IT.

8. El sujeto presenta una función orgánica y de médula ósea inadecuada que cumpla alguno de los siguientes criterios:

• con tratamiento de soporte continuo en curso
• Leucocitos < 3000/μL
• Recuento absoluto de neutrófilos < 1500/μL
• Plaquetas < 100.000/μL
• Hemoglobina (Hgb) < 9 g/dL
• Relación normalizada internacional (RNI) > 1,5 × LSN y/o tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) > 1,5 × límites normales institucionales, excepto para los pacientes de los grupos de escalada y expansión del Grupo B (lesiones viscerales), en los que la RNI y el TTPa deben ser normales.
• Bilirrubina total (BT) > 1,5 × límites normales institucionales (los sujetos con síndrome de Gilbert conocido se excluyen si la BT > 3,0 × límites normales institucionales o la bilirrubina directa > 1,5 × límites normales institucionales)
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) > 3,0 × límites normales institucionales. Sujetos con tumores en el hígado, AST y ALT > 5 × límites normales institucionales.
• Albúmina < 3,0 g/dL
• Creatinina > 1,5 × límites normales institucionales

9. El sujeto presenta una enfermedad concurrente no controlada que requiere tratamiento sistémico con corticosteroides (≥ 10 mg diarios de equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la primera administración del fármaco del estudio. Se permiten los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo de adrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona en ausencia de una enfermedad autoinmune activa.

10. El sujeto presenta una enfermedad concurrente no controlada, que incluye, entre otras, una infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, cualquier forma de abuso de sustancias o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limiten el cumplimiento de las visitas o los requisitos del estudio, o una afección que pueda invalidar la comunicación con el investigador.

11. Se sabe que el sujeto es positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana, el antígeno de superficie de la hepatitis B, la inmunoglobulina o el anticuerpo IgG del núcleo de la hepatitis B o la hepatitis C (prueba de IgG o ácido ribonucleico (ARN)), lo que indica una infección aguda o crónica. El sujeto con antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo debe someterse a una detección adicional del título del virus de la hepatitis B (VHB). Para el sujeto con anticuerpos contra el VHC positivos, se requiere una prueba adicional de ARN del VHC. Sin embargo, los sujetos con las siguientes condiciones pueden incluirse en este estudio: el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) es negativo; si el anticuerpo contra el núcleo de la hepatitis B (HBcAb) es positivo, el ADN del VHB (ácido desoxirribonucleico del VHB) < 200 UI/mL (o 1000 copias/mL).

12. El sujeto tiene antecedentes de ascitis moderada a grave, ascitis clínicamente significativa y/o de rápida acumulación, várices esofágicas sangrantes, encefalopatía hepática o derrame pericárdico y/o pleural relacionado con la insuficiencia hepática en los 6 meses previos a la evaluación inicial. Se permite una ascitis leve que no impida una inyección IT segura de OH2.

13. El sujeto presenta un electrocardiograma (ECG) anormal clínicamente significativo en la evaluación inicial.

14. El sujeto presenta una enfermedad cardiovascular sintomática en los 12 meses anteriores, a menos que se haya obtenido una consulta y autorización de cardiología para la participación en el estudio, que incluya, entre otras, enfermedad coronaria significativa (por ejemplo, que requiera angioplastia o colocación de stent), infarto de miocardio agudo o angina inestable < 3 meses antes de la evaluación inicial, hipertensión no controlada, arritmia clínicamente significativa o insuficiencia cardíaca congestiva (grado ≥ 2 de la Asociación Americana del Corazón de Nueva York).

15. El sujeto tiene antecedentes de diátesis hemorrágica, está en tratamiento con anticoagulantes o presenta parámetros anormales de coagulación-fibrinolisis (por ejemplo, tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa), tiempo de protrombina (TP), tiempo de trombina (TT) y recuento de plaquetas).

16. El sujeto presenta afecciones médicas que predisponen al sujeto a un riesgo médico adverso en caso de carga de volumen (por ejemplo, infusión de bolo de líquidos intravenosos), taquicardia o hipotensión durante o después del tratamiento con OH2.

17. El sujeto tiene una hipersensibilidad conocida o sospechada a OH2 o a cualquier componente de la formulación utilizada, incluido un antecedente de reacción adversa a la vacuna contra la viruela (por ejemplo, como vacuna contra la viruela).

18. El sujeto ha estado expuesto previamente a OH2.

19. Lesiones cutáneas herpéticas activas o complicaciones previas de la infección herpética (por ejemplo, queratitis o encefalitis herpética).

20. Requiere tratamiento sistémico intermitente o crónico (intravenoso u oral) con un fármaco antiherpético (por ejemplo, aciclovir), distinto del uso tópico intermitente.