KN 046: Regorafenib más [otro tratamiento] en cáncer colorrectal metastásico MSS.

Criterios de inclusión:

I01. Los sujetos deben ser capaces de comprender el formulario de consentimiento informado, participar voluntariamente y firmar el formulario de consentimiento informado.

I02. Los sujetos deben tener ≥18 años el día de la firma del formulario de consentimiento informado, sin restricciones de género.

I03. Adenocarcinoma colorrectal confirmado histológicamente, incluidos el carcinoma de células en anillo de sello y el adenocarcinoma mucinoso.

I04. Según los criterios RECIST 1.1, debe haber al menos una lesión medible o evaluable en la línea de base. Si el sujeto tiene solo una lesión medible o evaluable en la línea de base, la lesión no debe haber sido expuesta previamente a radioterapia, o debe haber evidencia de progresión significativa después de la finalización del tratamiento con radioterapia.

I05. Estado funcional ECOG de 0 o 1. I06. Esperanza de vida ≥3 meses. I07. Deben estar disponibles muestras de tejido tumoral archivadas o muestras de tejido tumoral obtenidas recientemente.

I08. Las mujeres en edad fértil o los hombres con parejas en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces desde 7 días antes de la primera dosis hasta 120 días después de la última dosis. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero realizada dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis.

I09. Los sujetos deben tener la capacidad y la disposición de cumplir con las visitas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos relacionados con el estudio establecidos en el protocolo del estudio.

I10. Dentro de los primeros 7 días de la administración inicial, los sujetos deben tener una buena función orgánica:

HGB ≥ 80 g/L, NEU ≥ 1,0 x 10^9/L, PLT ≥ 75 x 10^9/L, Cr ≤ 1,5 x LSN o CrCl ≥ 50 mL/min (método de Cockcroft-Gault), TBIL ≤ 1,5 x LSN, ALT y AST ≤ 3 x LSN; para pacientes con metástasis hepáticas, ALT y AST ≤ 5 x LSN, proteína en orina < 2+; si la proteína en orina ≥ 2+, la cantidad de proteína en orina de 24 horas < 2 g; INR, APTT, PT ≤ 1,5 x LSN.

I11. Para cada cohorte, el historial de tratamiento previo debe cumplir con las siguientes condiciones:

Cohorte A: cCRC pMMR/MSS sin mutación BRAF V600E, que no respondió a los tratamientos con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán, y sin metástasis hepáticas activas definidas en el momento de la inclusión (según el criterio del investigador, basándose en la historia clínica y las pruebas de imagen).

Cohorte B: cCRC pMMR/MSS con mutación BRAF V600E, que no respondió a los tratamientos con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán.

Cohorte C: cCRC MSS que no ha presentado intolerancia o que no es adecuado o se niega a recibir la quimioterapia estándar de primera o segunda línea.

Criterios de exclusión:

E01. Sujetos con metástasis cerebrales activas no tratadas o metástasis meníngeas; si las metástasis cerebrales del sujeto han sido tratadas y las metástasis son estables (la imagen cerebral realizada al menos 4 semanas antes de la primera dosis muestra lesiones estables, y no hay evidencia de nuevos síntomas neurológicos o los síntomas neurológicos han vuelto a la línea de base), entonces se permite la inclusión.

E02. Sujetos con antecedentes de perforación o fístula gastrointestinal dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis. Si la perforación o la fístula ha sido tratada con resección o reparación, y el investigador considera que la enfermedad se ha recuperado o mejorado, entonces se permite la inclusión.

E03. Sujetos que han recibido cualquier otro ensayo clínico interventional o cualquier otro tratamiento antitumoral dentro de los 28 días o 5 vidas medias antes de la primera dosis (lo que sea más corto). Se permite la radioterapia paliativa para metástasis óseas para aliviar los síntomas.

E04. Sujetos que se han sometido a una cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis (por ejemplo, cirugía abdominal o torácica mayor; excluyendo drenaje, punción diagnóstica o reemplazo de acceso vascular periférico).

E05. Sujetos que requieren corticosteroides sistémicos (≥10 mg/día de prednisona o equivalente) o terapia inmunosupresora durante un período continuo de 7 días dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis. Se permiten los esteroides inhalados o aplicados localmente y las dosis de reemplazo fisiológico de esteroides debido a insuficiencia suprarrenal. Se permiten los corticosteroides a corto plazo (≤7 días) para la profilaxis (por ejemplo, alergia al medio de contraste) o el tratamiento de enfermedades no autoinmunes (por ejemplo, reacción de hipersensibilidad retardada causada por la exposición a alérgenos).

E06. Sujetos que han recibido vacunas vivas (incluidas las vacunas vivas atenuadas) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis.

E07. Sujetos con enfermedad pulmonar intersticial o antecedentes de neumonía no infecciosa que requiera tratamiento con corticosteroides orales o intravenosos.

E08. Sujetos con enfermedades autoinmunes activas que requieren tratamiento sistémico dentro de los 2 años anteriores al inicio del estudio o aquellos que se consideran en riesgo de recurrencia o que tienen previsto recibir tratamiento para enfermedades autoinmunes, según el criterio del investigador. Las exclusiones incluyen a) enfermedades de la piel que no requieren tratamiento sistémico (por ejemplo, vitíligo, alopecia, psoriasis o eccema); b) hipotiroidismo causado por tiroiditis autoinmune, que requiere dosis estables de terapia de reemplazo hormonal; c) diabetes tipo 1 que requiere dosis estables de terapia de reemplazo de insulina; d) asma infantil completamente resuelta sin necesidad de intervención en la edad adulta; e) el investigador considera que la enfermedad no volverá a aparecer sin factores desencadenantes externos.

E09. Sujetos con antecedentes de otros tumores malignos dentro de los 5 años, excluyendo el carcinoma de células escamosas de la piel curado, el carcinoma basocelular, el carcinoma no invasivo de la vejiga, el cáncer de próstata localizado de bajo riesgo (definido como etapa ≤T2a, puntuación de Gleason ≤6 y antígeno prostático específico (PSA) ≤10 ng/mL (si se mide) en pacientes que se han sometido a un tratamiento curativo y no presentan recurrencia bioquímica del antígeno prostático específico (PSA)), carcinoma in situ del cuello uterino/mama o síndrome de Lynch.

E10. Sujetos con comorbilidades no controladas, incluyendo, entre otras: a) infección activa por VHB o VHC; b) los sujetos que son HBsAg positivos y/o HCV positivos durante el cribado deben someterse a pruebas de ADN de VHB y/o ARN de VHC. Solo se pueden incluir los sujetos con ADN de VHB ≤500 UI/mL (o ≤2000 copias/mL) y/o ARN de VHC negativo; el control del ADN de VHB quedará a discreción del investigador en función de la condición del sujeto durante el ensayo; c) infección conocida por VIH o antecedentes de SIDA; d) tuberculosis activa; e) infección activa o uso sistémico de fármacos antiinfecciosos durante más de 1 semana dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis; fiebre de causa desconocida dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis; f) hipertensión no controlada (presión arterial en reposo ≥160/100 mmHg), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (NYHA II-IV), angina inestable o infarto de miocardio dentro de los 6 meses, o la presencia de prolongación del QTc o riesgo de arritmia (QTc basal >470 mseg <corrección con el método de Fridericia>, hipopotasemia difícil de corregir, síndrome de QT largo, fibrilación auricular con frecuencia cardíaca en reposo >100 lpm o enfermedad cardíaca valvular grave); g) sangrado activo que no se puede controlar después del tratamiento médico.

E11. La toxicidad de los tratamientos antitumorales previos no se ha recuperado a Grado ≤2 (NCI-CTCAE v5.0) o a la línea de base, excepto por la alopecia, la pigmentación de la piel (permitida en cualquier nivel) y las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario que requieren terapia de reemplazo fisiológico (por ejemplo, hipotiroidismo, hipopituitarismo, diabetes tipo 1).

E12. Antecedentes de trasplante alogénico de médula ósea u órganos. E13. Antecedentes de reacciones alérgicas, reacciones de hipersensibilidad o intolerancia a fármacos anticuerpos (por ejemplo, reacciones alérgicas graves, hepatotoxicidad mediada por el sistema inmunitario, trombocitopenia o anemia mediada por el sistema inmunitario).

E14. Mujeres embarazadas y/o en período de lactancia. E15. Otras condiciones que, en opinión del investigador, puedan afectar a la seguridad o al cumplimiento del tratamiento con el fármaco del estudio, incluyendo, entre otras, derrame pleural/ascítico/pericárdico moderado a grande, derrame pleural/ascítico/pericárdico no corregible, obstrucción intestinal o suboclusión intestinal, trastornos psiquiátricos, etc.

E16. Tratamiento previo con inhibidores del punto de control inmunitario o fármacos coestimulantes de las células T, incluyendo, entre otros, PD-1/PD-L1, CTLA-4, LAG3 y otros inhibidores del punto de control inmunitario, vacunas terapéuticas, etc.

E17. Tratamiento previo con regorafenib.