KN026 más quimioterapia ± KN-046 en cáncer colorrectal y carcinoma biliar HER2 positivo.

Criterios de inclusión:

1. Los participantes deben ser capaces de comprender la información del consentimiento informado y firmar el formulario de consentimiento informado.

2. Participantes ≥ 18 años, de cualquier género.

3. Cohortes A y B: Cáncer colorrectal metastásico HER2-positivo irresecable, confirmado histológicamente, que cumpla con los siguientes criterios: a) No haber recibido tratamiento sistémico antitumoral previo, o que haya transcurrido más de 6 meses desde la finalización de la quimioterapia (neo)adyuvante hasta la recurrencia de la enfermedad; b) La secuenciación genética muestra RAS y BRAF de tipo salvaje (los resultados de las pruebas previas de KRAS y BRAF de los participantes son aceptables).

4. Cohorte C: Cáncer del tracto biliar HER2-positivo irresecable, confirmado histológicamente, que incluya cáncer del conducto biliar intrahepático o extrahepático o cáncer de vesícula biliar: a) No haber recibido tratamiento sistémico antitumoral previo; b) Si se recibió previamente radioterapia (neo)adyuvante, el tiempo transcurrido desde la finalización del tratamiento hasta la recurrencia de la enfermedad debe ser superior a 6 meses.

5. HER-2 positivo definido como a) HER2 IHC 3+; b) HER2 IHC 2+ con amplificación de HER2 (HER2/CEP17 > 2.0 mediante el método ISH); c) Número de copias de HER > 6 mediante secuenciación de nueva generación utilizando tejido tumoral o ADN tumoral circulante.

6. LVEF ≥ 50%.

(9) Dentro de los 7 días previos a la primera administración, la función hepática debe cumplir con los siguientes criterios:

• Bilirrubina total ≤ 1.0 x LSN (≤ 1.5 x LSN para sujetos con síndrome de Gilbert o metástasis hepáticas)
• Transaminasas (ALT/AST) ≤ 1.5 x LSN (≤ 3 x LSN para sujetos con metástasis hepáticas)

(10) Dentro de los 7 días previos a la primera administración, la función renal debe ser la siguiente:

• Creatinina sérica ≤ 1.5 x LSN
• Depuración de creatinina ≥ 60 mL/min (calculada utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault)

(11) Dentro de los 7 días previos a la primera administración, la función de la médula ósea debe cumplir con los siguientes criterios:

• Hemoglobina ≥ 90 g/L
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.5 x 10^9/L
• Recuento de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L

(12) TSH dentro del rango normal; si la TSH es anormal, la T3 libre y la T4 libre deben estar dentro del rango normal.

(13) Se espera una supervivencia de ≥ 3 meses.

(14) Los participantes deben recibir quimioterapia con el régimen de capecitabina y oxaliplatino, según la evaluación clínica.

(15) Las participantes de sexo femenino en edad fértil o los participantes de sexo masculino con parejas en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos eficaces desde 7 días antes de la primera dosis hasta 24 semanas después de la última dosis. Las participantes de sexo femenino en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días previos a la primera dosis.

(16) Los participantes deben ser capaces y estar dispuestos a cumplir con el protocolo del estudio, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos relacionados con el estudio.

Criterios de exclusión:

1. Sujetos con metástasis cerebrales activas no tratadas o metástasis leptomeningeas; si los sujetos han recibido tratamiento para metástasis cerebrales y las lesiones son estables (imagen cerebral estable durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis sin evidencia de nuevas lesiones cerebrales o lesiones cerebrales en aumento y sin nuevos síntomas neurológicos o síntomas neurológicos estables en la línea de base), se les permite ser incluidos en el estudio.

2. Carcinoma ampular.

3. Antecedentes de haber recibido cualquier terapia sistémica antitumoral para tumores metastásicos o participación en ensayos clínicos interventionales.

4. Dentro de los 14 días previos a la primera dosis, el sujeto requiere un tratamiento continuo de 7 días con corticosteroides sistémicos (≥ 10 mg/día de prednisona o equivalente de otros corticosteroides) o agentes inmunosupresores; se exceptúan los corticosteroides inhalados o aplicados localmente o las dosis de reemplazo fisiológicas de corticosteroides para insuficiencia suprarrenal. Se permiten los corticosteroides a corto plazo (≤ 7 días) para la prevención (por ejemplo, alergia al medio de contraste) o el tratamiento de afecciones no autoinmunes (por ejemplo, reacciones de hipersensibilidad retardada causadas por la exposición a alérgenos).

5. Recibió vacunas vivas (incluidas las vacunas vivas atenuadas) dentro de los 28 días previos a la primera dosis.

6. Sujetos con enfermedad pulmonar intersticial o que requieran la administración oral o intravenosa de corticosteroides.

7. Antecedentes o presencia actual de enfermedades autoinmunes, que incluyen, entre otras, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, el lupus eritematoso sistémico, la sarcoidosis, la granulomatosis de Wegener (granulomatosis con poliangeítis), la enfermedad de Graves, la artritis reumatoide, la hipofisitis, la uveítis, la hepatitis autoinmune, la esclerosis sistémica (esclerodermia), la tiroiditis de Hashimoto (excepto en determinadas circunstancias, según se describe a continuación), la vasculitis autoinmune y los trastornos neurológicos autoinmunes (como el síndrome de Guillain-Barré). Se eximen las siguientes afecciones: diabetes tipo 1, hipotiroidismo estable con terapia de reemplazo hormonal (incluido el hipotiroidismo causado por enfermedad tiroidea autoinmune) y psoriasis o vitíligo que no requieran tratamiento sistémico.

8. Antecedentes de otro tumor maligno dentro de los 5 años previos a la primera dosis, excepto el carcinoma de células escamosas de la piel curado, el carcinoma basocelular, el cáncer de vejiga no invasivo en el músculo, el cáncer de próstata localizado de bajo riesgo (definido como etapa ≤ T2a, puntaje de Gleason ≤ 6 y antígeno prostático específico (PSA) ≤ 10 ng/mL en el momento del diagnóstico, y pacientes que recibieron tratamiento curativo sin recurrencia bioquímica del PSA) y el cáncer cervical/mamario in situ.

9. Presenta comorbilidades no controladas, que incluyen, entre otras, las siguientes afecciones:

• Infección activa por VHB o VHC.
• Los sujetos con HBsAg positivo y/o anticuerpos contra el VHC durante el cribado deben someterse a pruebas de ADN del VHB y/o ARN del VHC. Los sujetos con ADN del VHB ≤ 500 UI/mL (o ≤ 2000 copias/mL) y/o ARN del VHC negativo pueden ser incluidos; durante el ensayo, el investigador decidirá sobre el seguimiento del ADN del VHB en función de la situación del sujeto.
• Infección conocida por el VIH o antecedentes de SIDA.
• Tuberculosis activa.
• Infección activa o uso sistémico de antimicrobianos durante más de 1 semana dentro de los 28 días previos a la primera dosis de este estudio; fiebre inexplicable dentro de las 2 semanas previas a la administración.
• Hipertensión no controlada (presión arterial en reposo ≥ 160/100 mmHg), insuficiencia cardíaca sintomática (clase II-IV de la NYHA), angina inestable o infarto de miocardio en los últimos 6 meses, o riesgo de prolongación del intervalo QTc o arritmia (intervalo QTc basal > 470 mseg corregido por el método de Fridericia, hipopotasemia difícil de corregir, síndrome de QT largo, frecuencia cardíaca en reposo > 100 lpm con fibrilación auricular, o enfermedad cardíaca valvular grave).
• Hemorragia activa que no se puede controlar, incluso con intervención médica.

10. Antecedentes de trasplante alogénico de médula ósea u órganos.

11. Antecedentes de reacciones alérgicas, hipersensibilidad o intolerancia a fármacos a base de anticuerpos; antecedentes de alergias medicamentosas significativas (por ejemplo, reacciones alérgicas graves, hepatotoxicidad mediada por el sistema inmunitario, trombocitopenia o anemia mediada por el sistema inmunitario).

12. Mujeres embarazadas y/o en período de lactancia.

13. Otras afecciones que, en opinión del investigador, puedan afectar la seguridad o el cumplimiento del tratamiento con el fármaco del estudio, que incluyen, entre otras, derrame pleural/peritoneal/pericárdico moderado a grande, derrame pleural/peritoneal/pericárdico difícil de corregir, obstrucción intestinal o obstrucción intestinal subaguda, trastornos psiquiátricos, etc.