Ensayo clínico de ácido al-trans-retinoico, bevacizumab y atezolizumab en cáncer colorrectal.

Criterios de inclusión:

1. Adenocarcinoma de colon en estadio IV confirmado histológicamente (cualquier T [Tx, T1, T2, T3 o T4], N1-2, M1). Los tumores deben considerarse de origen en el colon, incluidos los tumores que se extienden hacia el intestino delgado o lo involucran (por ejemplo, los que se encuentran en la válvula ileocecal).

2. Estado conocido de reparación del desajuste del ADN o inestabilidad de microsatélites. Solo se requiere una de estas pruebas para la inclusión, ya que existe una tasa de concordancia del 95% entre estas pruebas.

• Los tumores del paciente elegible deben clasificarse como con reparación del desajuste del ADN competente (pMMR) mediante inmunohistoquímica (IHC) para la expresión de proteínas de MMR (MLH1, homólogo 2 de MutS (MSH2), homólogo 6 de MutS (MSH6), PMS2). Los tumores con expresión intacta de todas las proteínas de MMR se considerarán pMMR.
• O
• El tumor del paciente elegible debe clasificarse mediante respuesta patológica completa (pCR) como con estabilidad de microsatélites estable (MSS) para un panel de marcadores de microsatélites, O
• MSS mediante pruebas de secuenciación de nueva generación disponibles comercialmente. O
• Si las pruebas basadas en el tumor no son factibles, también se aceptarán las pruebas de ADN tumoral circulante disponibles comercialmente que muestren el estado de MSS.

3. Los pacientes deben haber recibido al menos dos líneas de quimioterapia sistémica en un entorno metastásico. Deben haber recibido fluoropirimidina, irinotecán y oxaliplatino, a menos que esté contraindicado por motivos médicos. Se acepta la terapia anti-VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) previa para la inclusión, ya que la terapia anti-VEGF mantiene sus beneficios en varias líneas de terapia. Si es clínicamente apropiado, los pacientes deben haber recibido terapia anti-EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico) para todos los cánceres colorrectales con RAS de tipo salvaje y terapia dirigida a la mutación BRAF V600E para los cánceres colorrectales con mutación BRAF V600E y terapia dirigida a HER2 para los cánceres colorrectales con amplificación de HER2.

4. Edad igual o superior a 18 años.

5. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-2.

6. Función orgánica y de médula ósea adecuada.

• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
• Recuento de linfocitos > 0,5 x 109/L (500/µL)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500 mm3
• Recuento de plaquetas ≥ 100.000 mm3
• Creatinina ≤ 1,5 veces el límite superior normal o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 45 ml/min
• Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal, a menos que se trate de síndrome de Gilbert con la siguiente excepción: pacientes con enfermedad de Gilbert conocida: bilirrubina sérica > 3 veces el LSN
• Aspartato aminotransferasa (AST) / alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 veces el límite superior normal
• La proteína en orina del paciente debe ser < 1+ en la tira reactiva o en el análisis de orina de rutina; si la proteína en orina (que equivale a 30 mg/dL en la evaluación de proteína en orina aleatoria); si la proteína en orina es ≥ 2+ (equivalente a 100 mg/dL en la evaluación de proteína en orina aleatoria), se debe recoger una muestra de orina de 24 horas y demostrar < 1000 mg de proteína en 24 horas para permitir la participación en el estudio.
• Albúmina sérica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)

7. Prueba de VIH negativa en la fase de selección, con la siguiente excepción: los pacientes con pruebas de VIH positivas en la fase de selección son elegibles siempre que estén estables con terapia antirretroviral, tengan un recuento de células de diferenciación 4 (CD4) > 200/µL y tengan una carga viral indetectable.

8. Prueba de antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) negativa en la fase de selección. Si se dispone de una prueba previa en los 12 meses anteriores y es negativa, se puede considerar que se cumple este criterio.

9. Capacidad para comprender y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito.

10. Todos los hombres, así como las mujeres en edad fértil, deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados (hormonales o de barrera con una tasa de fallo <1%, ligadura de trompas, esterilización masculina; abstinencia) antes de la inclusión en el estudio, durante la participación en el estudio y durante 6 meses después de la finalización de la terapia. Las mujeres deben abstenerse de donar óvulos durante el mismo período. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

11. Una mujer en edad fértil es cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, estado civil o si se ha sometido a una ligadura de trompas o ha optado por la abstinencia) que cumpla los siguientes criterios: no se ha sometido a una histerectomía o ooforectomía bilateral; o no ha tenido la menstruación durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, ha tenido la menstruación en algún momento de los 12 meses consecutivos anteriores).

12. Prueba de anticuerpos del virus de la hepatitis C (VHC) negativa en la fase de selección, o prueba de anticuerpos del VHC positiva seguida de una prueba de ARN del VHC negativa en la fase de selección. La prueba de ARN del VHC debe realizarse para los pacientes que tengan una prueba de anticuerpos del VHC positiva. Si se dispone de una prueba previa en los 12 meses anteriores y es negativa, se puede considerar que se cumple este criterio.

Criterios de exclusión:

1. Cánceres colorrectales con inestabilidad de microsatélites (MSI-H) identificados mediante pruebas de PCR o mediante pruebas de secuenciación de nueva generación (NGS) y ADN tumoral circulante (ctDNA) disponibles comercialmente o mediante pérdida de expresión de una o más de las enzimas de MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) en inmunohistoquímica. Solo se requiere una de estas pruebas para confirmar la elegibilidad.

2. Cualquier condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Se permiten los corticosteroides inhalados y las dosis de reemplazo de adrenal, hasta 10 mg diarios de equivalente de prednisona, en ausencia de enfermedad autoinmune activa.

Los participantes con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere terapia de reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de la radiación (fibrosis) tienen permitido participar o se permiten las condiciones que no se espera que reaparezcan en ausencia de un desencadenante externo.

3. Cualquier condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Se permiten los corticosteroides inhalados y las dosis de reemplazo de adrenal, hasta 10 mg diarios de equivalente de prednisona, en ausencia de enfermedad autoinmune activa.

4. El uso previo de atezolizumab o ATRA no es elegible. El uso previo de cualquier otra inmunoterapia, como anti-PD-L1, anti-PD-1 o anti-CTLA4, también se excluirá.

5. Quimioterapia, radioterapia u otra terapia contra el cáncer dentro de las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

6. Los sujetos deben haberse recuperado de las toxicidades relacionadas con el tratamiento previo hasta el grado 1 o el estado basal (excluyendo la alopecia y las toxicidades clínicamente estables que requieren un manejo médico continuo, como el hipotiroidismo debido al tratamiento previo con inhibidores de puntos de control inmunitarios).

7. Los sujetos no deben estar recibiendo ningún otro agente de investigación para el tratamiento del cáncer que se esté estudiando dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

8. No se permiten metástasis cerebrales no tratadas. Si se ha proporcionado un tratamiento previo de metástasis cerebrales con cirugía y/o radioterapia, esos pacientes estarán clínicamente estables y no requerirán dosis crecientes de esteroides.

9. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ATRA, atezolizumab y bevacizumab u otros agentes utilizados en el estudio.

10. Hipertensión no controlada (definida como presión sistólica > 150 mmHg y/o presión diastólica > 100 mmHg), antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como accidente cerebrovascular dentro de los seis meses anteriores a la inclusión, infarto de miocardio dentro de los seis meses anteriores a la inclusión, angina inestable. Antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva. Si el paciente ha recibido previamente bevacizumab de forma segura después de ese episodio, con un control adecuado de la presión arterial, los pacientes serán elegibles.

11. Enfermedad concurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o grave dentro de los 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio que pueda afectar la seguridad del paciente, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática con fracción de eyección reducida, antecedentes y clasificación funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) clase III o IV, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que, en opinión del investigador, limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.

12. Los sujetos no deben estar embarazadas ni amamantando debido al potencial de anomalías congénitas y al potencial de este régimen para dañar a los lactantes o amamantar, o tener la intención de quedar embarazadas durante el tratamiento del estudio o dentro de los 5 meses para atezolizumab y 6 meses para bevacizumab después de la última dosis del tratamiento del estudio. Las mujeres en edad fértil deben presentar un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio.

13. Antecedentes de enfermedad leptomeníngea o dolor tumoral no controlado. Los pacientes que requieran medicación para el dolor deben estar en un régimen estable. Las lesiones sintomáticas (p. ej., metástasis óseas o metástasis que causen compresión nerviosa) que puedan ser tratadas con radioterapia deben ser tratadas antes de la inclusión en el estudio y el paciente debe haberse recuperado de dicha radioterapia. No se requiere un período mínimo de recuperación tras la radioterapia.

14. Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos con fines terapéuticos dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes que reciban antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.

15. Trasplante alogénico previo de células madre o de órganos sólidos.

16. Tratamiento con una vacuna atenuada viva dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o previsión de necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento con atezolizumab o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final de atezolizumab.

17. Antecedentes de tromboembolismo venoso de grado 4. Si previamente han recibido bevacizumab de forma segura tras dicho episodio, los pacientes serán elegibles.

18. Antecedentes o evidencia de hemoptisis de grado > 2 (definida como > 2,5 ml de sangre roja brillante por episodio) dentro del mes previo al cribado.

19. Antecedentes o evidencia de diátesis hemorrágica hereditaria o coagulopatía significativa con riesgo de hemorragia (es decir, en ausencia de anticoagulación terapéutica).

20. Fístula abdominal activa, perforación gastrointestinal, absceso intraabdominal o hemorragia gastrointestinal activa que requiera transfusión de productos sanguíneos u hospitalización en los 6 meses anteriores.

21. Herida grave que no cicatriza, úlcera activa que no cicatriza o fractura ósea no tratada.

22. Procedimiento quirúrgico mayor, que no sea con fines diagnósticos, dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o previsión de necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el estudio.

23. Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados o sintomáticos que requieran procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia). Se permite la presencia de catéteres permanentes (p. ej., PleurX).

24. Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > LSN).

25. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo en el examen físico o hallazgo en el laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco en investigación, que pueda afectar a la interpretación de los resultados o que pueda poner al paciente en alto riesgo de complicaciones del tratamiento.

26. Tratamiento con agentes inmunostimulantes sistémicos (incluidos, entre otros, el interferón y la interleucina 2 [IL-2]) dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio.

27. Hepatitis B o C activa conocida, tuberculosis activa y VIH no controlado conocido.