Un estudio para evaluar la seguridad, la farmacocinética y la actividad antitumoral de VVD-133214 como monoterapia y en combinación en participantes con tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

• Puntuación en la escala de estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1
• Presencia de inestabilidad de microsatélites (MSI) y/o deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (dMMR), documentada histológica o citológicamente, en un tumor sólido avanzado (irresecable y/o metastásico); solo para la combinación con bevacizumab: adenocarcinoma colorrectal (CRC) avanzado o metastásico tratado con al menos 2, pero no más de 3, líneas previas de terapia sistémica para el tratamiento del CRC avanzado; solo para la combinación con pembrolizumab: CRC localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente, sin tratamiento sistémico previo para la enfermedad metastásica y que no sea candidato para cirugía
• Haber recibido y luego progresado con, o ser intolerante a, la terapia estándar en el entorno avanzado
• Presencia de enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1
• Esperanza de vida de al menos (≥) 12 semanas
• Disponibilidad de tejido tumoral de archivo fijado en formaldehído y embebido en parafina (FFPE) para su envío al patrocinador/laboratorio central para pruebas centrales retrospectivas; para los participantes sin tejido de archivo, se debe obtener una biopsia de la lesión tumoral primaria o metastásica, siempre que sea médicamente factible
• Función hematológica, de órganos y cardiovascular adecuada, según se define en el protocolo

Criterios de exclusión:

• Incapacidad o falta de voluntad para tragar pastillas
• Síndrome de malabsorción u otra afección que interfiera con la absorción enteral
• Hipersensibilidad o intolerancia conocida a los ingredientes de la formulación del fármaco del estudio, incluidos los pacientes con trastornos genéticos raros como la galactosemia, la intolerancia a la glucosa-galactosa o la deficiencia congénita de lactasa
• Metástasis no controladas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) (progresivas o que requieran anticonvulsivos o corticosteroides para el control sintomático) y/o meningitis carcinomatosa
• Infección bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana (incluida, entre otras, la tuberculosis y la enfermedad micobacteriana atípica), parasitaria u otra infección activa o no controlada (excluidas las infecciones fúngicas de las uñas) o cualquier episodio importante de infección que requiera tratamiento con antibióticos intravenosos u hospitalización dentro de las 2 semanas previas al inicio de la administración del fármaco (relacionado con la finalización del tratamiento con antibióticos, excepto si es por fiebre tumoral) o 6 meses para cualquier absceso intracraneal
• Resultado positivo en la prueba de detección de virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), según el estándar de diagnóstico local y de acuerdo con las leyes y regulaciones locales
• Diabetes no controlada o hiperglucemia sintomática (es decir, se considera bien controlada si la hemoglobina A1c en la detección es <8% y no hay cetoacidosis urinaria)
• Enfermedad cardiovascular/cerebrovascular significativa dentro de los 6 meses previos al día 1 de la administración del fármaco del estudio
• Dependencia o abuso de alcohol o drogas
• Pacientes con síndrome de Werner (WRN) conocido
• Tratamiento previo con cualquier inhibidor de la helicasa WRN
• Tratamiento con inductores moderados o potentes de CYP3A4 dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio
• Tratamiento con inhibidores moderados o potentes de CYP3A4 o de la P-glucoproteína dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio
• Embarazo, lactancia o intención de quedar embarazada durante el estudio

Criterios de exclusión adicionales para la combinación solo con bevacizumab:

• Cirugía mayor realizada dentro de las 4 semanas previas a la administración del fármaco del estudio
• Trombosis venosa profunda (TVP) o embolia pulmonar (EP) dentro de las 12 semanas previas a la administración del fármaco del estudio
• Coagulopatía conocida que aumente el riesgo de sangrado
• Pacientes con proteinuria de grado 2+ (excepción: si la proteína urinaria de las 24 horas es inferior a 1,0 g/24 horas)

Criterios de exclusión adicionales para la combinación solo con pembrolizumab:

• Enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia activa o en el historial, con algunas excepciones
• Historial de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis
• Tratamiento con medicación inmunosupresora sistémica (como corticosteroides) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, con algunas excepciones
• Tratamiento con trasplante de órganos/tejido de injerto