LB-100 (inhibidor de PP2A) y atezolizumab (inhibidor de PD-L1) en pacientes con cáncer colorrectal metastásico.

Criterios de inclusión:

1. Formulario de consentimiento informado (FCI) firmado;

2. Edad ≥ 18 años en el momento de la firma del FCI;

3. Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio;

4. Cáncer colorrectal confirmado histológica o citológicamente;

5. Confirmación inmunohistoquímica de un fenotipo de microsatélites estables (MSS);

6. Progresión de la enfermedad durante el tratamiento con la terapia estándar;

7. Enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos versión 1.1 (RECIST v1.1). Las lesiones irradiadas previamente solo pueden considerarse como enfermedad medible si se ha documentado de manera inequívoca la progresión de la enfermedad en ese sitio después de la radiación;

8. Capacidad y disposición para someterse a la extracción de sangre y biopsias tumorales al inicio del estudio, si no se dispone de material de archivo adecuado, y durante la terapia;

9. Disponibilidad de una muestra tumoral representativa para la investigación exploratoria de biomarcadores;

10. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1;

11. Esperanza de vida de al menos 3 meses;

12. Prueba de VIH negativa en la evaluación inicial. Los pacientes con una prueba de VIH positiva en la evaluación inicial son elegibles, siempre que estén estables con terapia antirretroviral, tengan un recuento de CD4 ≥ 200/µL y tengan una carga viral indetectable;

13. Prueba de hepatitis B negativa en la evaluación inicial;

14. Prueba de virus de hepatitis C negativa en la evaluación inicial;

15. Función hematológica y orgánica adecuada, según se define a continuación:

• Recuento absoluto de neutrófilos (segmentados y en banda) ≥ 1,0 × 109/L
• Recuento de linfocitos ≥ 0,5 × 109/L
• Plaquetas ≥ 100 × 109/L
• Hemoglobina ≥ 5,6 mmol/L
• AST ≤ 2,5 × LSN
• ALT ≤ 2,5 × LSN
• AP ≤ 2,5 × LSN
• Bilirrubina ≤ 1,5 × LSN
• Tasa de filtración glomerular estimada ≥ 50 mL/min mediante CKD-EPI
• Albúmina ≥ 25 g/L
• INR ≤ 1,5 × LSN
• aPTT ≤ 1,5 × LSN

16. Prueba de embarazo negativa (orina o suero) para las pacientes en edad fértil.

Criterios de exclusión:

1. Incapacidad para seguir los procedimientos del estudio;

2. Pacientes que utilizan medicamentos prohibidos;

3. Cualquier toxicidad de grado ≥ 2 no resuelta relacionada con tratamientos previos (excluyendo la alopecia) según CTCAE versión 5.0;

4. Metástasis del sistema nervioso central (SNC) sintomáticas o en progresión activa. Los pacientes asintomáticos con lesiones del SNC tratadas o no tratadas son elegibles, siempre que se cumplan todos los siguientes criterios:

• Debe haber enfermedad medible, según RECIST v1.1, fuera del SNC;
• El paciente no debe tener antecedentes de hemorragia intracraneal o hemorragia de la médula espinal;
• El paciente no debe haberse sometido a radioterapia estereotáctica dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio, radioterapia de todo el cerebro dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio o resección neuroquirúrgica dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio;
• El paciente no debe tener una necesidad continua de corticosteroides como terapia para la enfermedad del SNC;
• Si el paciente está recibiendo terapia anticonvulsiva, la dosis se considera estable;

5. Antecedentes de enfermedad leptomeningea;

6. Dolor relacionado con el tumor no controlado. Los pacientes que requieren medicación para el dolor deben estar en un régimen estable al inicio del estudio;

7. Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados que requieran procedimientos de drenaje recurrentes. Se permite a los pacientes con catéteres permanentes;

8. Hipercalcemia sintomática no controlada (calcio ionizado > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio corregido mayor que LSN);

9. Enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia activa o en el pasado;

10. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de la evaluación inicial. Se permite el antecedente de neumonitis por radiación en el campo de la radiación;

11. Tuberculosis activa;

12. Enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca de la Clase II o superior de la Asociación Cardíaca de Nueva York, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) dentro de los 3 meses previos al inicio del tratamiento del estudio, arritmia inestable o angina inestable;

13. Procedimiento quirúrgico mayor, distinto de un procedimiento diagnóstico, dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o previsión de necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el estudio;

14. Antecedentes de malignidad dentro de los 2 años previos al inicio del tratamiento del estudio, con la excepción del cáncer que se está investigando en este estudio y las malignidades con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (por ejemplo, tasa de supervivencia global a los 5 años > 90 %);

15. Infección grave dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio;

16. Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos son elegibles para el estudio;

17. Trasplante alogénico de células madre o trasplante de órganos sólidos previo;

18. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo en el examen físico o hallazgo en el laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco en investigación, que pueda afectar la interpretación de los resultados o que pueda poner al paciente en alto riesgo de complicaciones del tratamiento;

19. Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o previsión de necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento con atezolizumab o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final de atezolizumab;

20. Tratamiento actual con terapia antiviral para el VHB;

21. Tratamiento con terapia en investigación dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio;

22. Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo de puntos de control inmunitarios;

23. Tratamiento con agentes inmunostimulantes sistémicos dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias de eliminación del fármaco previas al inicio del tratamiento del estudio;

24. Tratamiento con medicación inmunosupresora sistémica dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o previsión de necesidad de medicación inmunosupresora sistémica durante el tratamiento del estudio;

25. Antecedentes de reacciones alérgicas anafilácticas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión;

26. Hipersensibilidad conocida a los productos de células de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab;

27. Embarazo o lactancia, o intención de quedar embarazada durante el tratamiento del estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final del tratamiento del estudio.