Un ensayo clínico de SHR-A1811 en combinación con otras terapias antitumorales en tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

1. Capacidad y disposición para proporcionar un consentimiento informado por escrito. Buena adherencia y cooperación con las visitas de seguimiento.

2. Los sujetos deben tener 18 años o más y menos de 75 años en el día de la firma del consentimiento informado. Sexo masculino o femenino.

3. Puntuación ECOG de 0-1.

4. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.

5. Tumores sólidos metastásicos o avanzados irresecables con expresión de HER2 o mutaciones funcionales de Her-2, confirmados histológica o citológicamente.

6. Proporcionar ≥ 6 (o ≥ 8) secciones de bloques de tejido tumoral fijados en formalina y embebidos en parafina, o secciones de muestra tumoral sin teñir. Las secciones deben estar archivadas dentro de 1 año antes del primer tratamiento del estudio u obtenidas recientemente (se prefiere que se obtengan recientemente).

7. ≥ 1 lesión(es) medible(s), según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1. La fase de escalada de dosis permite la ausencia de lesiones medibles.

8. Función orgánica que cumpla los criterios dentro de los 7 días previos a la administración inicial (no se utilizaron componentes sanguíneos ni factores de crecimiento celular dentro de los 14 días previos a la administración inicial):

9. Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥ 50% al inicio, dentro de los 28 días previos a la administración inicial.

10. Los hombres y las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos fiables desde el consentimiento informado por escrito hasta 7 meses después de la última administración del fármaco (SHR-A1811) o 8 semanas después de la última administración del fármaco (Pyrotinib) o 6 meses después de la última administración del fármaco (BP102 o Oxaliplatino o Calcio levonofolato o fluorouracilo), y se debe tomar el último plazo como definitivo. Las mujeres en edad fértil deben haberse realizado una prueba de embarazo (suero u orina) con resultados negativos dentro de los 7 días previos a la administración inicial y no deben estar en período de lactancia.

Criterios de exclusión:

1. Sujetos con metástasis del SNC no tratadas o conocidas. Sujetos con antecedentes de metástasis meníngeas o metástasis meníngeas activas conocidas.

2. Antecedentes de conjugados anticuerpo-fármaco con las siguientes características: inhibidores de la topoisomerasa I, incluidos Enhertu (DS-8201a), U3-1402, etc. Parte A: Antecedentes de inhibidor de tirosina quinasa (ITQ) dirigido a Her-2.

3. Radioterapia paliativa dentro de los 14 días previos a la administración inicial. No se permitirá que los sujetos que hayan recibido terapia antitumoral sistémica dentro de las 4 semanas previas a la administración inicial participen. El intervalo entre el final de la administración de fármacos dirigidos de molécula pequeña y la administración inicial del fármaco de prueba debe ser ≥ 5 vidas medias o 7 días (se tomará el plazo más largo). El intervalo entre el final de la administración de fármacos antineoplásicos de patente china y la administración inicial del fármaco de prueba debe ser ≥ 2 semanas. Participación en otro estudio clínico de otros fármacos. El intervalo entre el uso previo del fármaco del estudio clínico y la administración inicial de este estudio es inferior a 4 semanas o 5 vidas medias del fármaco del estudio clínico previo (se tomará el plazo más corto).

4. La toxicidad y/o las complicaciones de las intervenciones previas no se han resuelto hasta NCI-CTCAE ≤ grado 1 o no cumplen con estos criterios de inclusión y exclusión. Si el investigador determina que la toxicidad y/o las complicaciones son NCI-CTCAE ≤ grado 2 y no existe riesgo para la seguridad, este sujeto puede ser incluido. Por ejemplo, pacientes con diabetes tipo 1 o hipotiroidismo que han sido tratados con inhibidores de puntos de control inmunitarios y están estables después de la terapia de reemplazo hormonal.

5. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) (no infecciosa). EPI sospechosa. Otras enfermedades pulmonares moderadas y graves que puedan interferir con la detección o el manejo de la toxicidad pulmonar relacionada con el fármaco y que afecten gravemente la función respiratoria dentro de los 3 meses previos a la primera administración del fármaco de prueba. Cualquier enfermedad autoinmune, enfermedad del tejido conectivo o enfermedad inflamatoria con afectación pulmonar.

6. Pacientes que no pueden tragar medicamentos administrados por vía oral y otros trastornos que probablemente interfieran con la absorción de los fármacos del estudio dentro de los 28 días previos a la primera administración del fármaco de prueba.

7. Pacientes con ascitis moderada o grave con síntomas clínicos o derrame pleural o pericárdico moderado o grave.

8. Pacientes con obstrucción intestinal dentro de los 6 meses previos a la primera administración del fármaco de prueba o presencia de signos y síntomas de obstrucción intestinal (los pacientes pueden ser incluidos si se ha realizado un tratamiento quirúrgico y la obstrucción se ha resuelto por completo).

9. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa.

10. Neoplasias previas o concomitantes, excepto aquellas que hayan logrado una remisión completa y que no requieran o no se espera que requieran otro tratamiento durante el período del estudio dentro de los al menos 5 años previos al cribado, incluido el carcinoma basocelular de la piel, el cáncer superficial de vejiga, el carcinoma de células escamosas de la piel, el carcinoma in situ del cuello uterino, el cáncer de próstata localizado, el carcinoma ductal in situ después de la cirugía radical, etc. (se permite la terapia hormonal para el cáncer de próstata o de mama no metastásico).

11. Infecciones graves dentro de los 28 días previos a la primera administración del fármaco de prueba. Infecciones activas que hayan recibido antibióticos intravenosos terapéuticos dentro de los 14 días previos a la primera administración del fármaco de prueba. Se puede incluir la terapia antibiótica profiláctica.

12. Hepatitis B activa o infección por hepatitis C activa. Se define la hepatitis B activa como antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo y ADN-HBV ≥ 10000 copias/ml [2000 UI/ml] durante el cribado. Se define la hepatitis C activa como anticuerpo del virus de la hepatitis C positivo y ARN-HCV positivo durante el cribado. Pacientes con infección activa por tuberculosis pulmonar dentro de 1 año antes de la inclusión, o con antecedentes de infección activa por tuberculosis pulmonar pero sin tratamiento regular durante más de 1 año antes de la inclusión. Tiene trastornos inmunodepresivos conocidos, incluida la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), etc. Recibió vacunas atenuadas vivas dentro de los 28 días previos a la administración inicial. Se espera que se utilicen vacunas atenuadas vivas durante el período del estudio.

13. Antecedentes de cirugía mayor que no sea cirugía diagnóstica o de biopsia dentro de los 28 días previos a la administración inicial. Cirugía menor traumática dentro de los 7 días previos a la administración inicial. Heridas que no cicatrizan. Fracturas óseas no tratadas.

14. Alergia conocida a cualquier componente de SHR-A1811. Antecedentes de reacciones alérgicas graves a otros fármacos de anticuerpos monoclonales/proteínas de fusión. Parte A: alergia conocida a cualquier componente de Pyrotinib.

15. Sujetas que estén embarazadas, en período de lactancia o que planeen quedar embarazadas durante el período del estudio.

16. Enfermedad mental no controlada y otras afecciones que afecten a la finalización del estudio, como abuso de alcohol, abuso de drogas o sustancias, detención penal, etc.

17. Cualquier otra afección que pueda impedir que participe en este estudio, según el criterio de los investigadores.

Para la Parte B1, los sujetos no deben cumplir ninguno de los siguientes criterios complementarios al mismo tiempo; de lo contrario, no se incluirán en el estudio:

1. Presencia de neuropatía periférica de grado >1.

Para aquellos que planean recibir terapia combinada con BP102, los sujetos no deben cumplir ninguno de los siguientes criterios complementarios al mismo tiempo; de lo contrario, no se incluirán en el estudio:

1. Tendencia al sangrado, disfunción de la coagulación o alto riesgo de trombosis.

2. Hipertensión mal controlada después de la medicación (presión sistólica ≥ 140 mmHg y/o presión diastólica ≥ 90 mmHg en caso de terapia antihipertensiva regular) y crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva previa. Enfermedades cerebrovasculares graves y enfermedades vasculares clínicamente significativas.

3. Enfermedad cerebrovascular grave, incluido accidente cerebrovascular (ACV), ataque isquémico transitorio (AIT) y enfermedad vascular significativa (incluido, entre otros, aneurisma aórtico que requiera reparación quirúrgica o trombosis arterial reciente) dentro de los 6 meses previos a la inclusión.