Un ensayo clínico dirigido a las células T con receptor quimérico de antígeno (CAR-T) contra el antígeno CEA, para el tratamiento de tumores sólidos malignos avanzados CEA-positivos.

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18 años, hombre o mujer;

2. Pacientes con tumores sólidos malignos avanzados confirmados por histología o patología, incluidos el cáncer colorrectal, el cáncer de esófago, el cáncer gástrico, el cáncer de páncreas, el cáncer de pulmón no microcítico, el cáncer de mama y el colangiocarcinoma;

3. Progresión o intolerancia que ocurre después de recibir terapia sistémica estándar según las guías (la terapia sistémica incluye, entre otras, la quimioterapia sistémica, la terapia dirigida, etc.) y no es adecuado para cirugía o terapia local (incluida la terapia ablativa, la terapia intervencionista y la radioterapia), entre las cuales el cáncer colorrectal debe recibir al menos un fracaso o intolerancia o inaplicabilidad de la terapia de tercera línea. El cáncer de esófago, el cáncer gástrico, el cáncer de pulmón no microcítico, el cáncer de mama y el colangiocarcinoma requieren al menos un fracaso o intolerancia o inadecuación del tratamiento de segunda línea, y el cáncer de páncreas requiere al menos un fracaso o intolerancia o inadecuación del tratamiento de primera línea:

1. Cáncer colorrectal avanzado: progresión o intolerancia o inadecuación después de la terapia estándar de tercera línea, incluido cetuximab ± irinotecán/regorafenib/fruquintinib/trifluridina;

2. Cáncer esofágico o cáncer de la unión esofagogástrica avanzado o metastásico: pacientes con cáncer de esófago que progresan o son intolerantes o inaplicables después de la terapia de segunda línea, que incluye anticuerpos anti-PD-1/anticuerpos anti-PD-L1; pacientes con cáncer de la unión esofagogástrica que progresan o son intolerantes o inaplicables después de la terapia de segunda línea, que incluye taxanos o irinotecán o anticuerpos monoclonales anti-PD-1/anti-PD-L1; para pacientes HER-2 positivos, la terapia sistémica que contiene trastuzumab debe haber fallado o ser intolerable o inaplicable;

3. Cáncer gástrico avanzado/metastásico: la combinación de anticuerpos anti-PD-1/anticuerpos anti-PD-L1 y quimioterapia se ha desarrollado o no se tolera o no es adecuada; para pacientes HER-2 positivos, el tratamiento sistémico que contiene trastuzumab debe haber fallado o ser intolerable o inaplicable.

4. Pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado, metastásico o recurrente que han recibido tratamiento sistémico con progresión o intolerancia, incluidos: los pacientes con genes impulsores positivos (EGFR, ALK, ROS1, BRAF, NTRK, MET, RET) deben recibir terapia dirigida con fracaso o resistencia a los fármacos (el carcinoma de células escamosas no requiere pruebas de genes impulsores). Además, los pacientes con genes impulsores EGFR positivos que son resistentes a los inhibidores de tirosina quinasa de EGFR de primera línea (EGFR-TKIs) y que son positivos para las mutaciones EGFR T790M deben ser tratados con inhibidores de tirosina quinasa de EGFR de tercera generación (como osimertinib, almonertinib o furmonertinib) después del fracaso o la resistencia. Para los pacientes con fusión ALK positiva y resistencia a los fármacos después del tratamiento con crizotinib de primera línea, el tratamiento de segunda línea con ceritinib o alectinib debe haber fallado o ser resistente; los pacientes con expresión de PD-L1 (PD-L1 TPS≥1%) deben someterse a un fracaso o intolerancia del tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitarios; en pacientes con genes impulsores negativos, la enfermedad progresa o se vuelve intolerable después de la quimioterapia con regímenes que contienen platino, como camrelizumab, pembrolizumab, tislelizumab, sintilimab o atezolizumab combinado con pemetrexed.

5. Cáncer de mama avanzado o metastásico: los pacientes HER-2 positivos deben haber recibido terapia anti-HER-2, los pacientes con receptores hormonales positivos deben recibir terapia endocrina y otros tratamientos estándar han fallado o son intolerables o inaplicables, y la quimioterapia de rescate para aquellos que han fallado/son intolerantes o cáncer de mama triple negativo (incluidos: gemcitabina + cisplatino/carboplatino, paclitaxel liposomal/otros fármacos taxanos + cisplatino/carboplatino) fallan o no se toleran o no son adecuados;

6. Cáncer de páncreas localmente avanzado o metastásico: avanzado o intolerante o inadecuado después de al menos un tratamiento de primera línea, que incluye: gemcitabina + paclitaxel unido a albúmina/cisplatino/erlotinib/capecitabina/tegafur/nimotuzumab, o FOLFIRINOX (oxaliplatino + irinotecán + LV + 5-FU), o mFOLFIRINOX (oxaliplatino + irinotecán + calcio folinato + 5-FU);

7. Colangiocarcinoma avanzado: progresión o intolerancia o inaplicabilidad después de al menos una terapia de segunda línea (mFOLFOX); Observaciones: el fracaso de la quimioterapia se define como progresión de la enfermedad o toxicidad intolerable durante el tratamiento o dentro de los 3 meses posteriores a la última dosis; si los pacientes no pueden recibir el tratamiento anterior por razones económicas, se pueden incluir aquellos en los que los beneficios superan los riesgos.

4. Sujetos con CEA positivo (puntuación de IHC 3+) en muestras de tejido tumoral (secciones de parafina o muestras de tejido fresco o muestras de biopsia por punción) dentro de los 3 meses previos al cribado; si los resultados inmunohistoquímicos de las muestras tumorales son de hace más de 3 meses desde el momento del cribado, el paciente debe someterse a una nueva biopsia; si las muestras tumorales no están disponibles o la cantidad es demasiado pequeña para la detección inmunohistoquímica de CEA, se puede confirmar el CEA positivo mediante la repetición del tinte de muestras de tejido anteriores, y el CEA sérico periférico ≥2,0 × LSN se puede incluir en el grupo.

5. Tener al menos una lesión objetivo evaluable según los criterios RECIST 1.1;

6. Cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de mama, cáncer de estómago, colangiocarcinoma ECOG 0 ~ 1, cáncer de páncreas ECOG 0 ~ 2;

7. Se espera que el tiempo de supervivencia sea superior a 12 semanas;

8. No tener trastornos mentales graves;

9. A menos que se indique lo contrario, la función de los órganos vitales del sujeto debe cumplir con las siguientes condiciones:

1. Hemograma: leucocitos > 3,5 × 109/L, neutrófilos > 1,8 × 109/L, linfocitos > 0,5 × 109/L, plaquetas > 80 × 109/L, hemoglobina > 90 g/L;

2. Función cardíaca: la ecocardiografía indica una fracción de eyección cardíaca ≥ 50% y no se encontraron anomalías evidentes en el electrocardiograma;

3. Función renal: creatinina sérica ≤ 2,0 × LSN;

4. Función hepática: ALT y AST ≤ 3,0 × LSN (los pacientes con infiltración tumoral hepática pueden relajarse a ≤ 5,0 × LSN);

5. Bilirrubina total ≤ 2,0 × LSN (síndrome de Gilbert ≤ 3,0 × LSN; los pacientes con infiltración tumoral hepática pueden aumentarse a ≤ 5,0 × LSN);

6. Saturación de oxígeno en sangre en estado no oxigenado > 92%.

10. Tener los criterios para la extracción de sangre simple o intravenosa y no tener otras contraindicaciones para la extracción de células;

11. El sujeto acepta utilizar un método anticonceptivo fiable y eficaz (excluyendo la anticoncepción del período seguro) durante 1 año desde la firma del consentimiento informado hasta la recepción de la infusión de células C-13-60. Incluye, entre otros: abstinencia, implante anticonceptivo que inhibe la ovulación; dispositivo intrauterino (DIU); sistema de liberación hormonal intrauterino; vasectomía del cónyuge; anticonceptivos hormonales combinados (orales, vaginales y transdérmicos) que inhiben la ovulación; anticonceptivos progestágenos (orales o inyectables) que inhiben la ovulación; los sujetos masculinos que tienen relaciones sexuales con mujeres fértiles deben consentir el uso de un método anticonceptivo de barrera (por ejemplo, preservativo más espuma/gel/película/emulsión/supositorio espermicida). Al mismo tiempo, el sujeto debe prometer no donar óvulos (óvulos) o esperma para la reproducción asistida dentro de 1 año después de la infusión de células.

12. El paciente o su tutor acepta participar en el ensayo clínico y firma el ICF, lo que indica que comprende el propósito y el procedimiento del ensayo clínico y está dispuesto a participar en el estudio.

Criterios de exclusión:

1. Personas que han recibido terapia CAR-T u otra terapia con células modificadas genéticamente;

2. Pacientes con BMS con síntomas clínicos o lesiones ubicadas en partes clave del cerebro en el momento del cribado, los pacientes con BMS sin síntomas clínicos o lesiones ubicadas en partes no críticas del cerebro deben ser evaluados por investigadores o especialistas para obtener más de lo que el riesgo.

3. Recibió alguno de los siguientes medicamentos o tratamientos antes del cribado:

1. Recibió otros fármacos o tratamientos experimentales que no están en el mercado dentro de las 4 semanas previas al cribado;

2. Recibió una vacuna atenuada viva dentro de las 4 semanas previas al cribado;

3. Recibió una implantación de partículas de yodo-125 radiactivo dentro de las 8 semanas previas al cribado;

4. Recibió los siguientes fármacos o tratamientos antes de la aféresis:

1. recibió el equivalente de > dentro de las 2 semanas previas a la aféresis; 10 mg/día de prednisona para esteroides sistémicos, excepto esteroides inhalados;

2. Recibió tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-PD-1/anti-PD-L1 dentro de las 4 semanas previas a la aféresis; recibió quimioterapia, terapia dirigida u otros agentes experimentales dentro de las 2 semanas previas a la aféresis o al menos 5 vidas medias de fármacos (lo que sea más corto);

5. Existe una infección activa o no controlada que requiere tratamiento sistémico dentro de la semana previa al cribado;

6. Sujetos con obstrucción intestinal, sangrado gastrointestinal activo, antecedentes de sangrado gastrointestinal masivo dentro de los 3 meses, úlcera gastroduodenal grave, colitis ulcerosa grave y otra inflamación intestinal grave;

7. Antecedentes de enfermedad respiratoria grave;

8. Existe un gran número de derrames serosos que no se pueden controlar con el tratamiento (como derrames pleurales, derrames abdominales y derrames pericárdicos);

9. Tiene alguna de las siguientes afecciones cardíacas:

1. Insuficiencia cardíaca congestiva de la etapa III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA);

2. Tuvo un infarto de miocardio o una cirugía de bypass de arteria coronaria (CABG) dentro de los ≤ 6 meses previos a la inscripción;

3. Antecedentes de arritmia ventricular clínicamente significativa o síncope inexplicable (que no sean los causados por vasovagal o deshidratación);

4. Antecedentes de cardiomiopatía no isquémica grave.

10. Se sabe que tiene enfermedades autoinmunes activas o no controladas que requieren tratamiento con inmunosupresores, incluidos los biológicos, como la enfermedad de Crohn, la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico, la vasculitis sistémica, etc.;

11. Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o anticuerpo del núcleo de la hepatitis B (HBcAb) positivo y prueba de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) en sangre periférica mayor que el rango normal; anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) positivo y detección de ARN del virus de la hepatitis C (VHC) en sangre periférica mayor que el rango normal; anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo; sífilis positiva; prueba de ADN del citomegalovirus (CMV) positiva;

12. En el momento del cribado, los sujetos tenían eventos de embolia venosa (por ejemplo, embolia pulmonar) y requerían terapia anticoagulante;

13. Otros tumores malignos no curados en los últimos 3 años o al mismo tiempo, excepto el carcinoma in situ del cuello uterino y el carcinoma de células basales de la piel;

14. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, y sujetos masculinos o femeninos que planean tener un hijo dentro de 1 año después de recibir la transfusión de células C-13-60;

15. Circunstancias que otros investigadores consideran inadecuadas para la participación en el estudio.