Seguridad y eficacia de NEO212 en pacientes con astrocitoma IDH-mutado, glioblastoma IDH-silvestre o metástasis cerebrales.

Criterios de inclusión:

• El paciente debe tener ≥ 18 años de edad.
• El paciente debe ser capaz de comprender y estar dispuesto a firmar un formulario de consentimiento informado por escrito.
• El paciente debe haber estado tomando una dosis estable o decreciente de esteroides durante al menos cinco días antes de la fecha del consentimiento informado.
• Cualquier toxicidad de la terapia previa debe estar resuelta o en un grado máximo de 1 antes del inicio de NEO212.
• Si se produce una progresión de la enfermedad en un plazo de 90 días o después de la radioterapia conformacional, la progresión/recurrencia debe estar fuera del campo de radiación o confirmada mediante biopsia/resección.
• El paciente con astrocitoma IDH-mutante, glioblastoma IDH-silvestre debe tener un índice de estado funcional de Karnofsky (KPS) de ≥ 60.
• El paciente con tumores sólidos seleccionados debe tener un índice de estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-2.
• El paciente debe tener una esperanza de vida esperada de al menos tres meses.
• El paciente debe tener una resonancia magnética (RM) basal del cerebro con gadolinio dentro de los 14 días posteriores a la administración de NEO212.
• El paciente con tumores sólidos seleccionados debe tener una tomografía computarizada (TC) basal con contraste intravenoso y contraste oral de cuello, tórax, abdomen y pelvis dentro de los 14 días posteriores a la administración de NEO212.
• Los pacientes deben ser capaces de cumplir con todas las evaluaciones del estudio.
• Si el paciente sufre convulsiones, estas deben estar controladas con una dosis estable de antiepilépticos durante 14 días antes de la fecha del consentimiento informado.
• El paciente debe tener una función orgánica y de médula ósea adecuada, según se indica a continuación:

• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/microlitro
• Plaquetas ≥ 100.000/microlitro
• Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
• AST (SGOT) / ALT (SPGT) ≤ 2,5 x límite superior normal institucional
• Depuración de creatinina (CrCl) de > 60 ml/min (utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault o la recolección de orina de 24 horas).
• Las pacientes en edad fértil y los pacientes deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados (hormonales o de barrera; abstinencia) durante 30 días antes de la primera dosis de NEO212, durante toda la participación en el estudio y durante 90 días después de la finalización de la terapia.

Una mujer en edad fértil es cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, que no se haya sometido a una ligadura de trompas o que permanezca célibe por elección) que cumpla los siguientes criterios:

• No se ha sometido a una histerectomía o ooforectomía bilateral; o
• No ha tenido la menopausia natural durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, no ha tenido menstruación en ningún momento durante los 12 meses consecutivos anteriores).
• Se requerirá una prueba de embarazo en suero negativa de todas las pacientes en edad fértil dentro de los siete días anteriores a la administración de NEO212.
• Se repetirá una prueba de embarazo en suero inmediatamente si se sospecha un embarazo.

Fase 1: (escala de dosis)

• El paciente debe:

• tener astrocitoma IDH-mutante, glioblastoma IDH-silvestre confirmado radiográficamente después de una radioterapia o tratamiento previo con temozolomida y radiación, o
• tener tumores sólidos seleccionados con metástasis incontroladas en el cerebro (confirmadas por TC o RM craneal) que no estén controladas por cirugía o radioterapia y que estén recibiendo uno de los regímenes de tratamiento estándar (SOC) aprobados en el protocolo.
• Los pacientes que hayan recibido terapia sistémica previa deben tener un período de eliminación mínimo (definido como el período anterior a la administración de la primera dosis de NEO212) de:

• 28 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) transcurridos desde la administración de cualquier agente experimental;
• 2 semanas desde la administración de inmunoterapias;
• 28 días desde la administración de agentes citotóxicos; y
• 7 días desde la administración de agentes no citotóxicos (interferón, tamoxifeno, talidomida, ácido cis-retinoico y medicina herbal).

NOTA: No es necesario ningún período de eliminación para los campos eléctricos alternos.

Fase 2a: (fase de seguridad)

• El paciente debe tener tumores sólidos seleccionados con metástasis incontroladas en el cerebro (confirmadas por TC o RM craneal) que no estén controladas por cirugía o radioterapia y que estén recibiendo uno de los regímenes de tratamiento estándar (SOC) aprobados en el protocolo.
• Los pacientes que hayan recibido terapia sistémica previa deben estar recibiendo uno de los regímenes de tratamiento estándar (SOC) aprobados en el protocolo.
• El paciente debe tener enfermedad del SNC medible/evaluable según los criterios RANO o RANO-BM.
• El paciente debe tener enfermedad sistémica medible/evaluable según los criterios RECIST v1.1.

Fase 2b: (eficacia)

• El paciente debe:

• tener astrocitoma IDH-mutante, glioblastoma IDH-silvestre confirmado radiográficamente después de una radioterapia o tratamiento previo con temozolomida y radiación, o
• tener tumores sólidos seleccionados con metástasis incontroladas en el cerebro (confirmadas por TC o RM craneal) que no estén controladas por cirugía o radioterapia y que estén recibiendo uno de los regímenes de tratamiento estándar (SOC) aprobados en el protocolo.
• Los pacientes que hayan recibido terapia sistémica previa deben estar recibiendo uno de los regímenes de tratamiento estándar (SOC) aprobados en el protocolo.
• El paciente debe tener enfermedad del SNC medible/evaluable según los criterios RANO o RANO-BM.
• El paciente con tumores sólidos seleccionados debe tener enfermedad sistémica medible/evaluable según los criterios RECIST v1.1.
• Depuración de creatinina (CrCl) de > 60 ml/min (utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault o la recolección de orina de 24 horas). Las pacientes en edad fértil y los pacientes deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados (hormonales o de barrera; abstinencia) durante 30 días antes de la primera dosis de NEO212, durante toda la participación en el estudio y durante 90 días después de la finalización de la terapia.

Criterios de exclusión: (todas las fases)

• Paciente en la fase 1 que esté recibiendo simultáneamente otra terapia antitumoral.
• Paciente en la fase 2a o 2b que esté recibiendo simultáneamente alguna terapia SOC que no esté incluida en el Apéndice 1.
• Pacientes con metástasis en el parénquima del cordón espinal.
• Pacientes con metástasis en las meninges.
• Paciente que haya recibido radioterapia estereotáctica o altamente conformacional en lesiones del SNC dentro de las 2 semanas previas a la administración de NEO212.
• Paciente con antecedentes de afectación leptomeníngea conocida.
• Paciente con antecedentes de cáncer secundario o diagnóstico nuevo de cáncer secundario dentro de los cinco años anteriores a la fecha del consentimiento informado, excepto el carcinoma basocelular o el carcinoma de células escamosas de la piel.
• Paciente con un intervalo QT corregido (utilizando la fórmula de corrección de Fridericia) (QTcF) de > 470 mseg, antecedentes de factores de riesgo adicionales para TdP (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, hipopotasemia) y/o el uso de medicamentos concomitantes que prolonguen el intervalo QT/QTc.
• Paciente que haya sido sometido a cirugía dentro de los 7 días anteriores a la fecha del consentimiento informado.
• Paciente que no se haya recuperado a grado 1 de los eventos adversos relacionados con el tratamiento debido a la quimioterapia, la inmunoterapia o la radioterapia.
• Paciente que haya recibido tratamiento previo con perilil alcohol.
• Paciente con antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas al perilil alcohol.
• Pacientes en la fase 2b con astrocitoma IDH-mutante o glioblastoma IDH-silvestre que hayan tenido más de una recurrencia o progresión de su tumor primario del SNC.