Validación clínica prospectiva de la secuenciación de nueva generación (NGS) y la terapia guiada mediante organoides tumorales derivados del paciente (PDO) en pacientes con tumores sólidos avanzados/irresecables.

La oncología de precisión tiene como objetivo mejorar el resultado clínico de los pacientes ofreciendo un tratamiento personalizado mediante la identificación de alteraciones genómicas susceptibles de ser tratadas en sus tumores. Esto es especialmente válido cuando se trata de ofrecer opciones de tratamiento alternativas para pacientes con tumores avanzados que son resistentes a la quimioterapia. Los organoides derivados del paciente (PDO) son tumores tridimensionales que se pueden expandir ex vivo y que son fenotípica y genotípicamente idénticos a los tumores de los pacientes. Los estudios observacionales han demostrado que las pruebas de fármacos basadas en PDO pueden predecir la respuesta al tratamiento con alta sensibilidad y especificidad. Vlachogiannis G. informó sobre un biobanco dinámico de organoides derivados del paciente (PDO) de pacientes con cánceres avanzados del tracto gastrointestinal incluidos en ensayos clínicos. Los PDO pueden reproducir la respuesta clínica de los pacientes a los agentes quimioterapéuticos. En 19 organoides tumorales, el grupo realizó un perfilado molecular y pruebas de fármacos y luego comparó las respuestas ex vivo de los organoides a los fármacos anticancerígenos. La respuesta a los fármacos en los xenoinjertos de tumores ortotópicos de ratón basados en PDO se correlacionó con la respuesta al fármaco del paciente en los ensayos clínicos. Además del estudio, hubo otros estudios de validación retrospectivos que utilizaron PDO de pacientes incluidos en ensayos clínicos, como el TUMOROID y el CinClare, para predecir la respuesta clínica. Ooft estudió los PDO de pacientes con cáncer colorrectal metastásico incluidos en el estudio TUMOROID para predecir la respuesta a las terapias basadas en irinotecán. Yao generó un biobanco de organoides de 80 cánceres de recto localmente avanzados. Estos pacientes provinieron de un estudio de fase III (CinClare) que comparó la quimiorradiación neoadyuvante utilizando ya sea capecitabina o CAPIRI. La respuesta a la quimiorradiación en los pacientes coincidió con la de los organoides de cáncer de recto (sensibilidad del 78% y especificidad del 91,9%). En un análisis sistemático de 17 estudios (9 sobre cánceres avanzados del tracto gastrointestinal y del páncreas, uno sobre cáncer de células renales y otros sobre diversos cánceres), la sensibilidad y especificidad combinadas para discriminar a los pacientes con una respuesta clínica mediante una prueba de fármacos basada en PDO fue de 0,81 (IC del 95%: 0,69-0,89) y 0,74 (IC del 95%: 0,64-0,82), respectivamente. En un plazo de 4 a 6 semanas, la prueba de fármacos basada en PDO crea una plataforma verdaderamente personalizada al predecir la respuesta al fármaco específica del paciente con alta precisión. Los avances técnicos recientes en el cultivo de estos "avatares" de PDO a partir de biopsias han hecho posible probar fármacos anticancerígenos adecuados en pacientes con tumores avanzados inoperables y explorar nuevas posibilidades de opciones de tratamiento que, de otro modo, se perderían con las terapias convencionales estándar. En 2019, nuestro grupo inició la investigación sobre PDO; los investigadores obtuvieron tejidos de pacientes con tumores sólidos avanzados/inoperables y realizaron pruebas de fármacos en estos PDO ex vivo. En varios pacientes, los investigadores pudieron identificar fármacos que no se utilizaban de otro modo mediante datos de secuenciación y observaron una notable respuesta clínica en pacientes con tumores que respondían a los PDO. Los investigadores ilustran con casos que se sometieron a cultivo de PDO y pruebas de fármacos. \[Ver apéndice] En la literatura, la utilidad clínica del tratamiento basado en las opciones de fármacos informadas por PDO, sin embargo, no se ha establecido por completo. Por lo tanto, los investigadores proponen un ensayo clínico de fase 2 para evaluar la eficacia del tratamiento guiado por NGS/PDO en pacientes con tumores sólidos inoperables o metastásicos.