Un estudio de YL-17231 en pacientes con tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles para la inclusión en este ensayo:

1. Edad entre 18 y 75 años (inclusive), sin restricción de género.

2. Tumores sólidos avanzados localmente o metastásicos diagnosticados histológicamente y confirmados genómicamente con mutación de KRAS, excluyendo a los pacientes con un informe claro de prueba de KRAS silvestre en el caso del cáncer de páncreas.

A. Para pacientes con CPNP, fracaso previo del tratamiento basado en terapia de primera línea con platino; B. Para pacientes con cáncer colorrectal, experiencia previa con al menos dos líneas de terapia sistémica (los pacientes con cáncer colorrectal y alta inestabilidad de microsatélites deben haber recibido terapia con PD-1 o PD-L1 si es clínicamente aplicable); C. Para pacientes con tumores sólidos distintos de CPNP o cáncer colorrectal, se requiere al menos un tratamiento sistémico previo.

3. En la fase de escalada de dosis, se aceptan lesiones tumorales medibles o no medibles según los criterios RECIST 1.1; en la fase de expansión de dosis, se requiere al menos una lesión tumoral medible.

4. Estado funcional ECOG (PS) de 0-1.

5. Esperanza de vida estimada de ≥3 meses.

6. Buenos niveles de función orgánica:

• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 109/L;
• Recuento de plaquetas (PLT) ≥100 × 109/L;
• Hemoglobina (Hb) ≥90 g/L (sin transfusión de sangre dentro de los 14 días previos al cribado);
• Bilirrubina total (TBIL) ≤1,5 veces el límite superior de lo normal;
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 veces el límite superior de lo normal (≤5,0 veces el límite superior de lo normal para pacientes con metástasis hepáticas);
• Creatinina sérica (Cr) ≤1,5 veces el límite superior de lo normal o aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min;
• Fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) ≥50%;
• Intervalo QT corregido por Fridericia (QTcF) <450 ms.

7. Período de eliminación de ≥4 semanas para agentes macromoleculares y fármacos de quimioterapia intravenosa, y ≥2 semanas para fluoropirimidinas orales y fármacos dirigidos de moléculas pequeñas.

8. Los hombres y mujeres fértiles deben aceptar el uso de medidas anticonceptivas aprobadas médicamente durante el período del estudio y durante 6 meses después de la última administración del fármaco del estudio.

9. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días previos a la primera administración del fármaco del estudio; las pacientes no deben estar amamantando, y si la participante ya ha interrumpido la lactancia en el momento de la inclusión en el estudio, la lactancia debe haber cesado desde el día de la primera administración del fármaco del estudio hasta al menos 30 días después de la última administración del fármaco del estudio.

10. No haber recibido tratamiento previo con fármacos de investigación dentro de los 30 días previos a la participación en este ensayo.

11. Alta adherencia y disposición para completar el ensayo, según lo evalúe el investigador, y capacidad para cumplir con el protocolo del estudio.

12. Participación voluntaria en este ensayo clínico, comprensión de los procedimientos del estudio y capacidad para proporcionar consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

Los pacientes con alguna de las siguientes condiciones no son elegibles para la inclusión en este estudio:

1. Derrame en un tercer espacio incontrolable (como grandes cantidades de líquido pleural o ascítico).

2. Sangrado gastrointestinal de grado 3 o 4 o sangrado variceal que requiera transfusión, endoscopia o intervención quirúrgica en los últimos 3 meses.

3. Diagnóstico previo de otras neoplasias malignas en los últimos cinco años, excepto carcinoma basocelular de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o cáncer cervical in situ curado.

4. Incapacidad para tragar, diarrea crónica o obstrucción intestinal que pueda afectar la ingesta y la absorción de medicamentos.

5. Antecedentes de trastornos neurológicos o psiquiátricos significativos.

6. Hepatitis B activa (positivo para antígeno de superficie de la hepatitis B y/o anticuerpo del núcleo de la hepatitis B con ADN-HBV ≥103 copias/mL o ≥200 UI/mL) o hepatitis C (positivo para anticuerpo del virus de la hepatitis C y/o ARN-HCV).

7. Antecedentes de inmunodeficiencia, incluido un resultado positivo para el VIH, trastornos de inmunodeficiencia adquiridos o congénitos, trasplante de órganos o trasplante de médula ósea alogénico.

8. Procedimientos quirúrgicos mayores (excluyendo la biopsia) en los últimos 4 semanas previos a la primera administración del fármaco del estudio, traumatismo significativo o la necesidad de cirugía electiva durante el período del estudio, o radioterapia radical en los últimos 4 semanas previos a la primera administración del fármaco del estudio.

9. Enfermedades cardíacas moderadas o graves:

• Infarto de miocardio, angina de pecho, insuficiencia cardíaca congestiva III/IV, derrame pericárdico o hipertensión grave no controlada (hasta 150/90 mmHg o inferior) en los últimos 6 meses previos a la primera administración del fármaco del estudio;
• Anomalías clínicamente significativas en el electrocardiograma, como arritmias auriculares o ventriculares sintomáticas o persistentes, bloqueo atrioventricular de segundo o tercer grado, bloqueo de rama o hipertrofia ventricular;
• Anomalías significativas en la ecocardiografía, como disfunción valvular moderada o grave, según los límites inferiores institucionales; los pacientes con regurgitación valvular mínima o leve (tricúspide, pulmonar, mitral o aórtica) pueden incluirse en este estudio;
• Varios factores que pueden aumentar el riesgo de prolongación del QTcF o eventos de arritmia cardíaca, como hipopotasemia, síndrome congénito de QT largo o uso concomitante de fármacos que puedan prolongar el intervalo QT.

10. Metástasis cerebrales no tratadas que cumplan con uno o más de los siguientes criterios:

• Requieren tratamiento con corticosteroides o deshidratación (excluyendo el uso de fármacos antiepilépticos después de la cirugía o la radioterapia);
• Presencia de síntomas clínicamente significativos;
• Estabilidad tumoral después de radioterapia o cirugía que no dure más de 4 semanas. Los pacientes asintomáticos o con pacientes estables y tratados con metástasis cerebrales son elegibles para la inclusión.

11. Toxicidad relacionada con el tratamiento no resuelta mayor que grado 1 según CTCAE 5.0 al inicio del tratamiento del estudio (excluyendo la alopecia).

12. Condiciones médicas que, en opinión del investigador, representen un riesgo grave para la seguridad del paciente o puedan interferir con la capacidad del paciente para completar el estudio, como diabetes no controlada, enfermedad tiroidea, enfermedad pulmonar intersticial, infecciones activas graves o infecciones crónicas no controladas, cirrosis hepática de clase B o C de Child-Pugh.

13. Otras razones consideradas inadecuadas para la participación en este estudio por el investigador.