Un estudio de OR502, un anticuerpo monoclonal dirigido contra LILRB2, en monoterapia y en combinación con agentes antineoplásicos.

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado firmado por el sujeto antes de realizar los procedimientos específicos del estudio.

2. Sujetos de ambos sexos, mayores o iguales a 18 años.

3. Diagnóstico histológico de los siguientes tipos:

1. Partes A y B (Cohortes A1, A2 y B1): los sujetos deben tener un diagnóstico histológico de cualquier tipo de carcinoma, sarcoma o melanoma con enfermedad metastásica progresiva, o enfermedad localmente avanzada progresiva que no sea susceptible de tratamiento local con intención curativa.

2. Parte B (Cohortes de expansión B2-B3): los sujetos deben tener un diagnóstico histológico del tipo de tumor relevante (CSCC o PROC) con enfermedad avanzada/metastásica que no sea susceptible de tratamiento local con intención curativa.

4. Terapias previas:

a. Parte A (escalada de dosis) y Cohorte B1 (expansión con monoterapia): i. Los sujetos deben haber presentado enfermedad progresiva (EP) con una terapia sistémica antineoplásica estándar establecida para un determinado tipo de tumor, o haber sido intolerantes a dicha terapia, o, en opinión del investigador, se les debe haber considerado no elegibles para una forma particular de terapia estándar por motivos médicos. Los sujetos no deben tener disponibles terapias curativas o que prolonguen la vida.

b. Cohortes B4 y B5 (cohortes de mini-expansión): i. Los sujetos deben haber recibido una terapia basada en un inhibidor de PD-(L)1, ya sea sola o en combinación con otros agentes antineoplásicos, durante al menos 12 semanas. Si los sujetos han recibido otras líneas de inmunoterapia, incluido el tratamiento basado en PD-(L)1, deben haber demostrado un beneficio clínico con cada inmunoterapia previa. Los sujetos también pueden haber recibido terapias antineoplásicas adicionales después del fracaso de un inhibidor de PD-(L)1, pero se prefieren los sujetos que reciben la segunda línea de tratamiento.

c. Cohortes B2 y B3 (expansión de dosis): i. Los sujetos de la Cohorte B2 (CSCC) deben haber recibido un inhibidor de PD-(L)1. Los sujetos no deben haber recibido inmunoterapia adicional.

ii. Los sujetos de la Cohorte B3 (PROC) deben haber recibido terapia basada en platino y haber presentado progresión de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de dicha terapia. Los sujetos pueden haber recibido terapia anti-PD-1 previa. Los sujetos pueden haber recibido terapias adicionales después del fracaso de la terapia basada en platino.

5. Los sujetos deben tener enfermedad medible según RECIST v1.1.

6. Las mujeres en edad fértil, si no son postmenopáusicas (definido como ausencia de menstruación durante al menos 12 meses continuos antes de la inclusión en el estudio) o están esterilizadas quirúrgicamente, deben estar dispuestas a practicar al menos uno de los métodos anticonceptivos altamente eficaces descritos en la Sección 4.3 durante al menos un ciclo menstrual (o el ciclo menstrual de la pareja, para los sujetos masculinos) antes y durante 4 meses después de la administración del medicamento del estudio.

7. Resolución de las reacciones adversas (RA) relacionadas con la terapia previa clínicamente significativas (excluyendo la alopecia y la neuropatía periférica de grado ≤ 2) a ≤ grado 1 según la versión 5.0 de NCI-CTCAE, y sin tratamiento para estas RA durante al menos 2 semanas antes del momento de la inclusión. Se pueden utilizar suplementos de electrolitos y hormonas para tratar estas RA, siempre y cuando el sujeto esté estable con estos suplementos.

8. Un mínimo de 2 semanas desde la última dosis de otra terapia hormonal y 3 semanas desde la última dosis de otra terapia sistémica contra el cáncer o radioterapia (más de 4 semanas en caso de nitrosoureas o terapia radioinmuno-conjugada). Se permite la terapia hormonal adyuvante (por ejemplo, tamoxifeno), siempre que el diagnóstico tumoral original se haya realizado hace más de 3 años antes de la primera dosis del medicamento del estudio. Los sujetos con cáncer de próstata que reciben dosis estables de tratamiento anti-hormonal pueden permanecer en terapia para este ensayo.

9. Los sujetos deben tener una función orgánica adecuada.

10. Muestras de biopsia:

1. Todos los sujetos deben poder proporcionar una muestra de tejido tumoral de archivo. Si no está disponible una muestra de archivo, los sujetos pueden seguir siendo elegibles con la aprobación del médico responsable.

2. Los sujetos de la Cohorte B1 deben dar su consentimiento para las biopsias pre y durante el tratamiento. El tejido obtenido para la biopsia no debe haber sido irradiado previamente. No se puede administrar terapia antineoplásica sistémica al sujeto entre el momento de la biopsia y la primera administración del medicamento del estudio.

3. Se pedirá a los sujetos de todas las demás cohortes que den su consentimiento para las biopsias pre y durante el tratamiento para el análisis de biomarcadores del tejido obtenido. Estas biopsias son opcionales y no son necesarias para la participación en el estudio. El tejido obtenido para la biopsia no debe haber sido irradiado previamente. No se puede administrar terapia antineoplásica sistémica al sujeto entre el momento de la biopsia y la primera administración del medicamento del estudio.

11. El sujeto es capaz y está dispuesto a cumplir con el protocolo y las restricciones y evaluaciones que contiene.

12. Según lo requerido por las regulaciones o leyes locales, los sujetos deben cumplir con la obligación de estar afiliados o ser beneficiarios de un sistema de seguridad social o similar.

Criterios de exclusión:

1. El sujeto ha tenido previamente una reacción de hipersensibilidad grave al tratamiento con otro anticuerpo monoclonal (AcM).

2. Esperanza de vida < 12 semanas.

3. El sujeto tiene un índice de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) > 2.

4. Trasplante previo de órganos o células madre.

5. Sujetos con ascitis o derrame pleural sintomáticos. Los sujetos que estén clínicamente estables durante al menos 2 semanas después del tratamiento para estas afecciones (incluida la toracocentesis o paracentesis terapéutica) son elegibles.

6. El sujeto tiene un tumor primario o metástasis conocido en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que estén clínicamente estables durante al menos 4 semanas antes de la inclusión en el estudio, no presenten evidencia radiológica de nuevas metástasis cerebrales o metástasis cerebrales en aumento, y no estén tomando esteroides o estén tomando una dosis estable de hasta el equivalente de prednisona 10 mg/día durante al menos 15 días antes de la primera dosis del medicamento del estudio. Los sujetos que presenten síntomas compatibles con metástasis en el SNC deben tener una resonancia magnética (RM) negativa durante el período de selección.

7. El sujeto tiene antecedentes conocidos de neoplasia hematológica, tumor primario maligno del cerebro u otro tumor primario sólido maligno (distinto del que se está estudiando), a menos que el sujeto haya sido sometido a una terapia potencialmente curativa sin evidencia de enfermedad recurrente durante al menos 3 años antes del inicio del tratamiento.

1. Los sujetos con antecedentes conocidos de cáncer en estadio AJCC 1 que han sido sometidos a una terapia potencialmente curativa sin evidencia de enfermedad recurrente durante al menos 1 año antes del inicio del tratamiento pueden ser elegibles a discreción del investigador después de consultar con el patrocinador.

2. Los sujetos que se hayan sometido a una resección definitiva exitosa del carcinoma basocelular de la piel, el cáncer superficial de vejiga, el carcinoma de células escamosas de la piel, el cáncer cervical in situ u otros cánceres in situ en cualquier momento antes del inicio del tratamiento y que no presenten evidencia de enfermedad recurrente son elegibles.

8. Infección grave reciente o en curso, incluyendo las siguientes:

1. Cualquier infección viral, bacteriana o fúngica no controlada de grado 3 o superior (según la versión 5.0 de NCI-CTCAE) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de OR502. Se permite la profilaxis antimicrobiana de rutina.

2. Infección no controlada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Los sujetos que estén en terapia antirretroviral altamente activa (TARGA) estable con carga viral indetectable y recuentos de CD4 normales durante al menos 6 meses antes de la inclusión en el estudio son elegibles. No se requiere la prueba serológica del VIH en la selección.

3. Conocido por ser positivo para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (VHB) o cualquier otra prueba positiva para la hepatitis B que indique una infección aguda o crónica. Los sujetos que estén o hayan recibido terapia anti-VHB y tengan ADN del VHB indetectable durante al menos 6 meses antes de la inclusión en el estudio son elegibles. No se requiere la prueba serológica de la hepatitis B en la selección.

4. Hepatitis C activa conocida, determinada por serología positiva y confirmada por reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Los sujetos que estén en terapia o hayan recibido terapia antirretroviral son elegibles, siempre y cuando estén libres del virus por PCR durante al menos 6 meses antes de la inclusión en el estudio. No se requiere la prueba serológica de la hepatitis C en la selección.

5. Tuberculosis activa o latente conocida (no se requiere la prueba en la selección).

9. Enfermedad autoinmune o afección inflamatoria que requiera terapia antiinflamatoria sistémica, con las excepciones indicadas en el Criterio de exclusión 10. Los sujetos que estén en terapia de reemplazo hormonal para endocrinopatías inducidas por enfermedades autoinmunes son elegibles.

10. Uso de corticosteroides sistémicos dentro de los 15 días o de otros fármacos inmunosupresores dentro de los 30 días anteriores al inicio del estudio, con la excepción de los corticosteroides como terapia de reemplazo de hasta el equivalente de prednisona 10 mg/día, que están permitidos.

11. Intervalo QTc ≥ 470 mseg en el electrocardiograma (ECG).

12. El sujeto ha recibido un producto de investigación o ha sido tratado con un dispositivo de investigación dentro de los 30 días anteriores a la primera administración del medicamento del estudio.

13. El sujeto ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera administración del medicamento del estudio.

14. Solo para las cohortes A2, B1, B2 y B3:

1. Hipersensibilidad conocida a cemiplimab o a cualquiera de sus excipientes o contraindicación para cemiplimab según la información local aprobada.

2. Enfermedad pulmonar intersticial.

3. Neumonitis previa que requirió terapia con corticosteroides sistémicos.

4. Recepción de terapia inmunosupresora, con las excepciones indicadas en el Criterio de exclusión 10.

5. Antecedentes de reacciones adversas inmunológicas graves por el tratamiento con ipilimumab, definidas como cualquier toxicidad de grado 4 o toxicidad de grado 3 que requiera tratamiento con corticosteroides (> 10 mg/día de prednisona o equivalente) durante más de 12 semanas.

15. Terapia concurrente con fármacos antineoplásicos o antitumores, con la excepción de la terapia hormonal adyuvante, que está permitida según lo indicado en el Criterio de inclusión 8.

16. Antecedentes o evidencia clínica de cualquier afección quirúrgica o médica que, según el criterio del investigador, probablemente interfiera con los resultados del estudio o suponga un riesgo adicional para la participación, por ejemplo, enfermedad progresiva o incontrolada que afecte a un órgano o sistema importante (vascular, cardíaco, pulmonar, gastrointestinal, ginecológico, hematológico, neurológico, neoplásico, renal, endocrino, autoinmune o inmunodeficiencia, o trastornos psiquiátricos o de abuso clínicamente significativos).

17. Sujetos que, en el momento de firmar el consentimiento informado, hayan tenido antecedentes recientes (en el último año) de abuso de sustancias crónico.

18. El sujeto está embarazada o amamantando o tiene previsto concebir o tener hijos durante la duración prevista del estudio.

19. Personas vulnerables: sujetos bajo tutela judicial, sujetos privados de su libertad por decisión judicial o administrativa, sujetos bajo atención psiquiátrica sin su consentimiento, sujetos ingresados en un centro de salud o social con fines distintos a la investigación, adultos sujetos a una medida de protección legal (tutela o curatela) y sujetos que no puedan expresar su consentimiento.