Estudio clínico que evalúa el efecto antitumoral de la pentoxifilina en pacientes con cáncer colorrectal metastásico.

El cáncer colorrectal (CCR) se sitúa como el tercer cáncer más común a nivel mundial y el segundo en términos de mortalidad. Aunque las tasas de incidencia de CCR son más altas en los países de ingresos altos en comparación con los países de ingresos bajos y medios (PIBM), la mortalidad es mayor en los PIBM. Y aunque más del 90% de los casos de CCR se diagnostican en personas mayores de 55 años, la incidencia de CCR está aumentando en poblaciones más jóvenes. Por ejemplo, Egipto, Arabia Saudita, Filipinas e Irán tienen tasas de incidencia de CCR en personas menores de 40 años del 38%, 21%, 17% y 15%-35%, respectivamente. Esto se compara con solo el 2%-8% de los nuevos casos en los EE. UU. y la Unión Europea en personas de este grupo de edad. Junto con la alta tasa de incidencia de CCR en personas menores de 40 años en Egipto, el CCR se diagnostica en etapas más avanzadas en estos jóvenes egipcios. La supervivencia al CCR depende en gran medida de la etapa de la enfermedad en el momento del diagnóstico y, por lo general, oscila entre una tasa de supervivencia a 5 años del 90% para los cánceres detectados en la etapa localizada y el 14% para las personas diagnosticadas con cáncer metastásico a distancia.

La apoptosis puede ocurrir a través de dos vías interconectadas principales: la vía extrínseca o mediada por receptores de muerte, que se activa mediante la unión de ligandos específicos (como FasL, TNF-α y TRAIL) a los receptores de las superficies celulares; y la vía intrínseca o mediada por mitocondrias, que se regula a través de proteínas de la familia Bcl-2 y se activa ya sea por la pérdida de señales de factores de crecimiento o en respuesta al estrés genotóxico. Por lo tanto, la replicación de células con daño en el ADN generalmente se evita porque las alteraciones genómicas dañinas suelen inducir la activación de la apoptosis. Se ha aceptado ampliamente que las alteraciones en la respuesta fisiológica al daño del ADN pueden facilitar la acumulación de mutaciones oncogénicas; esta acumulación puede eventualmente conducir al desarrollo de neoplasia.

La angiogénesis es un proceso complejo por el cual se forman nuevos vasos sanguíneos a partir de precursores endoteliales. Es un paso crítico en la progresión del cáncer y se considera uno de los sellos distintivos del cáncer. Este proceso está mediado por un grupo de ligandos y receptores que trabajan en una regulación estricta. Un grupo de glicoproteínas, que incluyen los VEGF (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C y VEGF-D) y el factor de crecimiento placentario (PIGF), actúan como efectores de la angiogénesis. Estos factores interactúan con tres receptores de VEGF (VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3) y dos correceptores de neuropilina (NRP1 y NRP2). El gen VEGFA consta de ocho exones con variantes de empalme que forman diferentes isoformas, a saber, VEGFA121, VEGFA165, VEGFA189 y VEGFA209; VEGFA165 es la isoforma más activa biológicamente de estas \[14]. Los VEGFR son receptores de tirosina quinasa que se encuentran principalmente en las células endoteliales vasculares. Se cree que la unión de VEGF-A a VEGFR-2 es el activador más importante de la angiogénesis.

La pentoxifilina (PTX) es un derivado de la metilxantina que está disponible comercialmente bajo el nombre de Trental. Actualmente se utiliza para el tratamiento de las enfermedades vasculares periféricas. Se cree que su mecanismo de acción postulado está mediado por la reducción de la viscosidad de la sangre y el aumento de la flexibilidad de los glóbulos rojos. Sin embargo, se ha demostrado que PTX también puede utilizarse potencialmente en la terapia contra el cáncer.

Los estudios demostraron los posibles efectos de la pentoxifilina sobre la inhibición de la angiogénesis. Puede afectar la liberación y la función de algunos factores de crecimiento endotelial vascular predominantemente proangiogénicos. Específicamente, la liberación de la familia de factores proangiogénicos de VEGF (en particular, VEGF-A y VEGF-C) \[16]. Además, el mecanismo por el cual la pentoxifilina inhibe la angiogénesis puede ser a través de la inhibición de la activación de STAT3, lo que contribuye a la supervivencia de las células tumorales al regular la expresión de genes metastásicos, MMP, serina proteasa uPA y genes angiogénicos potentes.

Además, PTX también tiene la capacidad de inducir la apoptosis y potenciar los efectos apoptóticos de la quimioterapia en varios tipos de cáncer, un mecanismo importante es a través de la activación de la apoptosis dependiente de caspasas, que se acompaña de una disminución de la fosforilación de kappa B-alfa y la regulación al alza de los genes proapoptóticos Bax, Bad, Bak y caspasas-3, -8 y -9.