Un estudio de fase I para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de HLX43 en tumores sólidos avanzados o metastásicos.

Criterios de inclusión:

1. Que comprenda completamente el contenido, el proceso y las posibles reacciones adversas del estudio antes de su inicio, y que firme el formulario de consentimiento informado (FCI); que participe voluntariamente en el estudio; que pueda completar el estudio según los requisitos del protocolo;

2. ≥ 18 años y ≤ 75 años en el momento de la firma del FCI, hombre o mujer;

3. En la fase Ia, incluir pacientes con tumores sólidos malignos avanzados/metastásicos confirmados histológica o citológicamente, que sean refractarios al tratamiento estándar, o para los cuales no haya tratamiento estándar disponible; en la cohorte 1 de la fase Ib: incluir pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado/metastásico confirmado histológica o citológicamente, que sean refractarios al tratamiento estándar, o para los cuales no haya tratamiento estándar disponible (el tratamiento estándar para el CPNM escamoso se define como quimioterapia que contiene platino combinada con un inhibidor del punto de control inmunitario [ICPI]. El tratamiento estándar para el CPNM no escamoso con mutaciones de EGFR conocidas se define como inhibidores de EGFR y quimioterapia que contiene platino. El tratamiento estándar para los pacientes con CPNM no escamoso sin mutaciones de EGFR se define como quimioterapia que contiene platino combinada con terapia con inhibidor del punto de control inmunitario [ICPI]); cohorte 2: incluir pacientes con cáncer de células transicionales (CCT) avanzado/metastásico confirmado histológica o citológicamente, que sean refractarios al tratamiento estándar inicial basado en platino; cohorte 3: incluir pacientes con CPNM avanzado/metastásico confirmado histológica o citológicamente, que sean refractarios al tratamiento estándar y al tratamiento con docetaxel (el tratamiento estándar para el CPNM escamoso se define como quimioterapia que contiene platino combinada con un inhibidor del punto de control inmunitario [ICPI]. El tratamiento estándar para el CPNM no escamoso con mutaciones de EGFR conocidas se define como inhibidores de EGFR y quimioterapia que contiene platino. El tratamiento estándar para los pacientes con CPNM no escamoso sin mutaciones de EGFR se define como quimioterapia que contiene platino combinada con terapia con inhibidor del punto de control inmunitario [ICPI]); cohorte 4: incluir pacientes con CPNM de estadio IIIB, IIIC o IV confirmado histológica o citológicamente que no puedan ser tratados con cirugía o radioterapia; expresión positiva de PD-L1 (se define como PD-L1 positivo cuando la puntuación de células positivas (TPS) ≥ 1%; la expresión de PD-L1 está sujeta al resultado del laboratorio central) y sin mutación sensibilizadora de EGFR o reordenamiento del gen ALK/ROS; sin terapia antitumoral sistémica previa para el CPNM (se permite la inclusión de pacientes que hayan recibido terapia adyuvante o neoadyuvante si la terapia adyuvante/neoadyuvante se completó al menos 6 meses antes del diagnóstico de CPNM de estadio IIIB, IIIC o IV);

4. Al menos una lesión medible según RECIST 1.1 dentro de las 4 semanas previas a la primera administración;

5. Una puntuación del estado funcional ECOG de 0-1 dentro de los 7 días previos a la primera administración;

6. Esperanza de vida > 3 meses;

7. Deben cumplirse las siguientes condiciones en cuanto al momento de la primera administración del producto de investigación: al menos 28 días desde la cirugía mayor, el tratamiento con dispositivos médicos, la radioterapia locorregional (excepto la radioterapia paliativa para lesiones óseas), la quimioterapia citotóxica, la inmunoterapia o la terapia con productos biológicos; al menos 14 días desde la terapia previa con fármacos dirigidos de moléculas pequeñas y la terapia hormonal previa; al menos 7 días desde la administración de la medicina tradicional china para indicaciones antitumores, o cirugía menor; y recuperación de los eventos adversos (EA) inducidos por el tratamiento hasta el grado ≤ 1 (CTCAE v5.0, excepto alopecia);

8. Sujetos que estén de acuerdo en proporcionar muestras de tejido tumoral archivado que cumplan con los requisitos de prueba (ya sea de la cirugía o biopsia más reciente, preferiblemente dentro de los 2 años) o que estén de acuerdo en someterse a una biopsia para recolectar tejido tumoral para la prueba de expresión de PD-L1; Nota: También se proporcionarán muestras de tumores fijados en formalina y embebidos en parafina (FFPE) (bloques de parafina o secciones no teñidas, que deben cumplir con los criterios de control de calidad para la prueba) recolectadas de sitios que no recibieron radioterapia durante la cirugía o biopsia más reciente en o después del diagnóstico de tumor maligno, así como informes patológicos de dichas muestras.

9. Función orgánica adecuada, según lo confirmado por las pruebas de laboratorio dentro de los 7 días previos a la primera administración del producto de investigación (sin transfusiones de sangre ni tratamiento con factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de los 14 días previos a la primera administración).

10. Para pacientes con carcinoma hepatocelular, la puntuación de Child-Pugh debe ser A;

11. Los sujetos masculinos y femeninos con potencial de fertilidad deben estar de acuerdo en utilizar al menos un método anticonceptivo altamente eficaz durante el estudio y durante al menos 6 meses (al menos 8 meses para los sujetos japoneses) después de la última administración del producto de investigación; las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días previos a la inclusión.

Criterios de exclusión:

No se permite la inclusión de sujetos que cumplan alguno de los siguientes criterios:

1. Pacientes que tengan antecedentes de otros tumores malignos dentro de los 2 años previos a la primera administración, excepto el carcinoma in situ de cuello uterino curado o el carcinoma basocelular cutáneo;

2. Pacientes que hayan presentado previamente eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (EARI) ≥ grado 3 en la inmunoterapia;

3. Pacientes que tengan antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) (no infecciosa) que requiera esteroides, o EPI actual, o EPI sospechosa que no pueda descartarse mediante imágenes en la fase de selección;

4. Sujetos que se sepa que tienen anafilaxia a preparaciones de proteínas/anticuerpos monoclonales o que sean alérgicos a cualquier componente de la formulación del producto de investigación;

5. Pacientes que tengan enfermedades sistémicas infecciosas activas que requieran antibióticos intravenosos dentro de los 2 semanas previos a la primera administración del producto de investigación;

6. Sujetos que tengan cualquier síntoma o enfermedad cardiovascular y cerebrovascular clínicamente no controlados, incluyendo, entre otros: (1) insuficiencia cardíaca de clase II o superior de la NYHA o fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 50%; (2) angina de pecho inestable; (3) infarto de miocardio o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses (excepto infarto lacunar, isquemia cerebral leve o ataque isquémico transitorio); (4) arritmia mal controlada (incluidos intervalos QTc ≥ 450 ms para hombres y ≥ 470 ms para mujeres) (los intervalos QTc se calculan mediante la fórmula de Fridericia); (5) hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica > 150 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg después del tratamiento activo);

7. Pacientes que hayan sido considerados no aptos para la inclusión por el investigador, debido a metástasis cerebrales, compresión de la médula espinal o meningitis cancerosa con síntomas clínicos, o metástasis cerebrales o de la médula espinal no controladas que hayan sido evidenciadas; Nota: Se permite la inclusión de pacientes con metástasis cerebrales, compresión de la médula espinal o meningitis cancerosa asintomáticas o estables, según el criterio del investigador;

8. Pacientes con enfermedades autoinmunes activas o sospechosas conocidas. Aquellos con hipotiroidismo relacionado con la autoinmunidad y que reciben terapia de reemplazo hormonal tiroideo, y aquellos con diabetes mellitus tipo 1 controlada con terapia con insulina, son elegibles para ser incluidos;

9. Pacientes que hayan recibido corticosteroides sistémicos (prednisona > 10 mg/día o una dosis equivalente de un fármaco similar) u otros inmunosupresores dentro de los 14 días previos a la primera administración; Excepto en las siguientes circunstancias: pacientes tratados con corticosteroides tópicos, oftálmicos, intraarticulares, intranasales e inhalados; aquellos con uso a corto plazo de corticosteroides para la profilaxis si se utiliza un agente de contraste;

10. Pacientes que hayan utilizado inhibidores o inductores potentes de CYP2D6 o CYP3A dentro de los 2 semanas previos a la primera administración;

11. Pacientes con tuberculosis activa;

12. Pacientes que tengan antecedentes de inmunodeficiencia, incluida la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) u otras inmunodeficiencias adquiridas o congénitas, o antecedentes de trasplante de órganos;

13. Pacientes con infección activa por VHB o VHC o coinfección por VHB/VHC; Nota: Los pacientes que son HBsAg (+) y/o HBcAb (+) deben someterse a una prueba de ADN-VHB y tener un resultado de < 500 UI/mL, < 2500 copias/mL o < LSN para ser incluidos. Los sujetos elegibles con ADN-VHB detectable deben estar de acuerdo en recibir tratamiento con nucleósidos antivirales contra el virus de la hepatitis B.

Los pacientes que son positivos para el anticuerpo VHC deben someterse a una prueba de ARN-VHC y tener un resultado < LSN para ser incluidos.

Los sujetos con coinfección por VHB/VHC deben ser excluidos (positivos para HBsAg o HBcAb y positivos para el anticuerpo VHC).

14. Pacientes que hayan recibido vacunas vivas dentro de los 28 días previos a la primera administración;

15. Mujeres embarazadas o en período de lactancia (para los sujetos japoneses, el embarazo incluye situaciones en las que el investigador cree que el sujeto puede estar embarazada, y las mujeres en período de lactancia pueden ser incluidas en el estudio si se suspende la lactancia, pero no se puede reanudar la lactancia después de recibir el tratamiento del estudio);

16. Sujetos que no sean aptos para participar en este estudio clínico debido a cualquier anomalía clínica o de laboratorio u otras razones, según lo evaluado por el investigador.