Estudio de fase I/II del régimen de inmunoterapia combinada: SX-682, vacuna TriAdeno, retifanlimab y agonista de IL-15 N-803 (STAR15) para el cáncer colorrectal metastásico (mCRC).

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
• Participantes con cáncer colorrectal confirmado histológicamente y evidencia de enfermedad metastásica.
• Los participantes deben haber recibido, no cumplir los requisitos para recibir o haber rechazado recibir dos líneas de terapia sistémica estándar, es decir, un fluoropirimidínico con oxaliplatino o irinotecán con bevacizumab, regorafenib, trifluridina y (si tiene antecedentes de RAS de tipo salvaje) terapia dirigida al EGFR. Los participantes deben haber recibido una línea de inhibidor de punto de control sistémico si tienen antecedentes de cáncer colorrectal metastásico con inestabilidad microsatelital alta \[MSI-H/dMMR\]).
• Los participantes que presenten progresión de la enfermedad dentro de los 6 meses previos al tratamiento del estudio después de la terapia adyuvante estándar son elegibles si no han recibido terapia sistémica para la enfermedad metastásica. Los participantes con antecedentes de MSI-H/dMMR también deben haber recibido una línea de terapia con inhibidor de punto de control.
• Edad \>= 18 años.
• Enfermedad medible según RECIST 1.1.
• Estado funcional ECOG \<= 2.
• Función orgánica y de médula ósea adecuada, según se define a continuación:

• recuento absoluto de neutrófilos (RAN) \>= 1.500 células/mm³
• recuento de plaquetas \>= 100.000 células/mm³
• hemoglobina (Hgb) \>= 9 g/dL
• nivel de bilirrubina total < 1,5 x el límite superior de la normalidad (LSN)
• alanina aminotransferasa (ALT) \<= 2,5 x LSN O \<= 5 x LSN para los participantes con metástasis hepáticas
• nivel de aspartato aminotransferasa (AST) \<= 2,5 x LSN O \<= 5 x LSN para los participantes con metástasis hepáticas
• aclaramiento de creatinina (CrCl) calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault \>= 50 ml/min
• Resolución de los efectos tóxicos de la terapia antitumoral previa (excepto alopecia y neuropatía) a Grado \<= 1 o a \<= 2 si existe una gestión médica eficaz de esas toxicidades, de modo que estén controladas según el estándar de atención (por ejemplo, hipotiroidismo de grado 2 que requiere reemplazo tiroideo oral).
• Los participantes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si la exploración por imagen cerebral de seguimiento clínicamente apropiada después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestra evidencia de progresión.
• Los participantes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son elegibles si cumplen con la terapia antirretroviral adecuada durante al menos 6 meses, tienen una carga viral de VIH < 400 copias/ml y un recuento de CD4 > 350 células/microlitro en la exploración inicial.
• Los participantes positivos para el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles si han completado la terapia antiviral definitiva y tienen una carga viral indetectable.
• Las mujeres en edad fértil (MIEF) y los hombres que pueden tener hijos deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz (barrera, hormonal, dispositivo intrauterino [DIU], esterilización quirúrgica) al inicio del estudio y hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco(s) del estudio.
• Las participantes que estén amamantando deben estar dispuestas a interrumpir la lactancia desde el inicio del tratamiento del estudio hasta 6 meses después de la interrupción del tratamiento del estudio.
• Los participantes deben tener lesión(es) accesibles para la biopsia (distintas de las utilizadas para la medición de la enfermedad) y estar dispuestos a someterse a las biopsias obligatorias del estudio. Las lesiones que se van a biopsiar serán determinadas por el médico que realice la biopsia y serán seguras y accesibles (por ejemplo, radiología intervencionista si se trata de una biopsia hepática o pulmonar) antes de realizar la biopsia.
• Los participantes deben ser capaces de comprender y estar dispuestos a firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN:

• Participantes con fármacos de investigación, quimioterapia, inmunoterapia o cualquier radioterapia terapéutica previa dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio.
• Participantes con radioterapia paliativa realizada dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio.
• Enfermedad autoinmune activa que requiera inmunosupresión sistémica que exceda las dosis de mantenimiento fisiológicas de corticosteroides (> 10 mg/día de prednisona o equivalente), con la excepción de:

• uso intermitente de broncodilatadores, corticosteroides inhalados o inyecciones locales de corticosteroides en participantes con asma
• uso de corticosteroides tópicos, oftálmicos, intraarticulares o intranasales (con absorción sistémica mínima)
• cursos breves de corticosteroides para la profilaxis (por ejemplo, alergia al medio de contraste).
• Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial, antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis activa no infecciosa. Los participantes con cambios pulmonares crónicos post-radiación/cicatrices que son asintomáticos son elegibles.
• Infecciones activas que requieran antibióticos, antifúngicos o antivirales sistémicos dentro de los 8 días previos al inicio del tratamiento. Los participantes que hayan recibido antibióticos adecuados pero que aún estén completando el tratamiento son elegibles si presentan mejoría clínica o tienen síntomas mínimos al inicio (por ejemplo, infección del tracto urinario o infección estreptocócica faríngea sin evidencia de respuesta inflamatoria sistémica).

• Antecedentes de trasplante de órganos, incluido el trasplante de células madre alogénicas.
• Participantes que hayan experimentado toxicidad relacionada con el sistema inmunitario durante la terapia previa con inhibidores de punto de control, para la cual se recomendó la interrupción permanente de la terapia (según la información del producto o las pautas de consenso) o cualquier toxicidad relacionada con el sistema inmunitario que requiera corticosteroides sistémicos (con la excepción de la endocrinopatía que esté bien controlada con hormonas de reemplazo).
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a los fármacos del estudio.
• Administración de una vacuna viva dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento. Nota: Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, sarampión, paperas, rubéola, varicela-zóster (varicela), fiebre amarilla, rabia, BCG y vacunas contra la fiebre tifoidea. Las vacunas antigripales inyectables suelen ser vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas antigripales intranasales son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Antecedentes de infección por el virus de la hepatitis B (VHB) a menos que estén en terapia de supresión. Los individuos con evidencia serológica de una infección previa por VHB resuelta (es decir, HBsAg negativo y anti-HBc positivo) son elegibles.
• Embarazo confirmado con prueba de gonadotropina coriónica humana beta (Beta-HCG) en suero u orina realizada en MIEF en la exploración inicial.
• Enfermedad intercurrente no controlada que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.