Cadonilimab en combinación con fruquintinib y radioterapia estereotáctica ablativa (SBRT) como tratamiento de tercera línea y en líneas posteriores en pacientes con CRC MSS.

Criterios de inclusión:

• Firma del formulario de consentimiento informado (FCI) antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
• Edad ≥ 18 años, ≤ 75 años.
• Cáncer colorrectal primario avanzado en estadio IV, confirmado histológica o citológicamente.
• Estado MSI: MSS.
• Al menos dos o más tratamientos sistémicos estándar previos (basados en 5-FU, oxaliplatino, irinotecán, bevacizumab y cetuximab) de quimioterapia citotóxica, con fallo del tratamiento o toxicidades intolerables.
• ECOG 0-1.
• Los pacientes deben tener lesiones medibles.
• Se espera una supervivencia global ≥ 12 semanas.
• AST, ALT y fosfatasa alcalina ≤ 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN); bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN; creatinina < LSN.
• Tiempo de protrombina (TP), razón estándar internacional (RNI) ≤ 1,5 x LSN.
• Se permite que los pacientes hayan recibido radioterapia, pero el tiempo desde el inicio del tratamiento debe ser superior a 4 semanas, y las lesiones seleccionadas para la radioterapia y las lesiones evaluables deben ser lesiones que no hayan recibido radioterapia.
• Los pacientes fértiles, tanto hombres como mujeres, deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el período del estudio y dentro de los 6 meses posteriores a la última administración del medicamento del estudio.

Criterios de exclusión:

• Los pacientes han recibido inmunoterapia anti-PD-1 / PD-L1 o anti-CTLA-4 u otros fármacos inmunoexperimentales.
• Pacientes con enfermedades autoinmunes graves: enfermedad inflamatoria intestinal activa (incluida la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa), artritis reumatoide, esclerodermia, lupus eritematoso sistémico, vasculitis autoinmune (como el granuloma de Wegener), etc.
• Enfermedad pulmonar intersticial sintomática o infección activa/neumonía no infecciosa.
• Factores de riesgo de perforación intestinal: diverticulitis activa, absceso abdominal, obstrucción gastrointestinal, cáncer abdominal u otros factores de riesgo conocidos de perforación intestinal.
• Si los pacientes se someten a cirugía, deben esperar a que la herida cicatrice por completo antes de que se considere su inclusión.
• Antecedentes de otros tumores malignos (excepto los tumores localizados curados, como el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel, el carcinoma superficial de la vejiga, el carcinoma de próstata in situ, el carcinoma de cuello uterino in situ y el carcinoma de mama in situ).
• Pacientes que se preparan para recibir o que han recibido previamente un trasplante de órganos o de médula ósea alogénico.
• Ascitis moderada o grave con síntomas clínicos que requieren paracentesis terapéutica, drenaje o una puntuación de Child-Pugh > 2 (excepto aquellos que solo presentan una pequeña cantidad de ascitis en las pruebas de imagen sin síntomas clínicos); derrame pleural o pericárdico no controlado o moderado o grave.
• Antecedentes de hemorragia gastrointestinal o una tendencia definida a la hemorragia gastrointestinal dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento.
• Fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso abdominal que se desarrollaron dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento del estudio.
• Hemorragia hereditaria o adquirida conocida o trastornos de la coagulación o tendencias trombóticas, por ejemplo, en pacientes con hemofilia; uso actual o reciente (dentro de los 10 días previos al inicio de la terapia del estudio) de anticoagulantes orales o inyectables a dosis completas o agentes trombolíticos con fines terapéuticos (se permite el uso profiláctico de aspirina a baja dosis, heparina de bajo peso molecular).
• Uso actual o reciente (dentro de los 10 días previos al inicio del tratamiento del estudio) de aspirina (> 325 mg/día (dosis antiplaquetaria máxima) o dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel (≥ 75 mg) y cilostazol.
• Eventos trombóticos o embólicos, como accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio, hemorragia cerebral, infarto cerebral) y embolia pulmonar, que ocurrieron dentro de los 6 meses previos al inicio del estudio.
• Paciente con infección activa, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, angina de pecho inestable o arritmia inestable en los últimos 6 meses.
• Examen físico o hallazgos del ensayo clínico que, según el criterio del investigador, puedan interferir con los resultados o poner al paciente en mayor riesgo de complicaciones del tratamiento, u otras enfermedades incontrolables.
• El investigador considera que el paciente tiene una lesión y necesita radioterapia paliativa de emergencia o cirugía de emergencia (compresión de la médula espinal, hernia cerebral, fractura patológica).
• Mujeres lactantes o embarazadas.
• Antecedentes de inmunodeficiencia, incluido ser VIH positivo, otras enfermedades inmunodeficientes adquiridas o congénitas, o trasplante de órganos.
• Los pacientes con enfermedad mental, abuso de sustancias o problemas sociales que afecten al cumplimiento no se incluirán después de la revisión del investigador.
• Infección activa conocida e infección activa por tuberculosis no se incluirán en el grupo; sin embargo, los pacientes con infección por el virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis C (VHC) pueden incluirse en el grupo si su condición es estable después del tratamiento antiviral.
• Pacientes que recibieron una vacuna viva dentro de los 30 días previos a la inclusión.
• Presentan síntomas o enfermedades cardíacas que no están bien controladas.
• Presión arterial sistólica > 140 mmHg o presión arterial diastólica > 90 mmHg, independientemente de cualquier fármaco antihipertensivo; o antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
• Enfermedad vascular importante (como aneurismas aórticos que requieren reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) que se desarrolló dentro de los 6 meses.
• Heridas abiertas o no cicatrizadas graves y úlceras activas o fracturas no tratadas.
• Se sometió a una cirugía importante dentro de los 4 semanas previos al inicio del tratamiento del estudio (excepto para el diagnóstico) o se espera que requiera una cirugía importante durante el período del estudio.
• Incapacidad para tragar comprimidos, síndrome de malabsorción o cualquier condición que afecte a la absorción gastrointestinal.
• Antecedentes de obstrucción intestinal y/o presencia de signos o síntomas de obstrucción gastrointestinal dentro de los 6 meses previos al inicio de la terapia del estudio, incluida la obstrucción incompleta relacionada con una enfermedad preexistente o que requiera hidratación parenteral o nutrición enteral de forma rutinaria.
• Los pacientes con signos/síntomas de obstrucción incompleta/síndrome obstructivo/íleo en el diagnóstico inicial pueden ser admitidos en el estudio si han recibido un tratamiento definitivo (quirúrgico) para resolver los síntomas.
• Existe evidencia de acumulación de gas abdominal que no puede explicarse por una punción o procedimientos quirúrgicos recientes.
• Enfermedad metastásica que afecta a una vía aérea o vaso sanguíneo importante o una gran masa tumoral mediastínica ubicada en el centro (< 30 mm desde la cresta).
• Pacientes con antecedentes de encefalopatía hepática.
• Para aquellos que actualmente tienen neumonía intersticial o enfermedad pulmonar intersticial, o que tienen antecedentes de neumonía intersticial o enfermedad pulmonar intersticial que requiere terapia con hormonas, u otros sujetos con fibrosis pulmonar, neumonía institucional, neumoconiosis, neumonía relacionada con fármacos, neumonía idiopática que pueda interferir con el juicio y el manejo de la toxicidad pulmonar relacionada con el sistema inmunitario, o con evidencia de infección pulmonar activa o deterioro grave de la función pulmonar visible en la tomografía computarizada del tórax durante el período de detección, se permite la neumonía por radiación en el campo de la radiación; tuberculosis activa.
• Presencia de enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune con posible recurrencia; los participantes con enfermedades de la piel no sistémicas como el vitiligo, la psoriasis y la alopecia, diabetes tipo 1 controlada tratada con insulina o asma en remisión completa en la edad adulta se incluyeron sin ninguna intervención; los pacientes con asma que requieren intervención médica con broncodilatadores no se incluyen.
• Uso de inmunosupresores o terapia hormonal sistémica para la inmunosupresión dentro de los 14 días previos al inicio de la terapia del estudio.
• Antecedentes conocidos de alergia grave a cualquier anticuerpo monoclonal o fármaco dirigido a la antiangiogénesis.
• Infección grave, que incluye, entre otras, la hospitalización por complicaciones de la infección, bacteriemia o neumonía grave, en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio; se administraron antibióticos terapéuticos por vía oral o intravenosa dentro de las 2 semanas previas al inicio de la terapia del estudio.
• Según el criterio del investigador, el paciente tiene otros factores que pueden afectar los resultados del estudio o provocar la interrupción forzada del estudio. Existen anomalías graves en los análisis de laboratorio, acompañadas de factores familiares o sociales que afectarán a la seguridad del paciente.