Un estudio abierto, de fase I, para determinar la dosis máxima tolerada de ND-003 en pacientes con cánceres sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con tumores sólidos malignos avanzados confirmados por histología o citología.

2. Pacientes que previamente recibieron tratamiento estándar con fracaso (incluyendo progresión de la enfermedad o intolerancia a la toxicidad), o que no tienen planes de tratamiento estándar disponibles, o que presentan contraindicaciones al tratamiento estándar.

3. En la fase de escalada de dosis, el estado de fusión del gen NTRK o RET no es un criterio de elegibilidad, pero se priorizarán los pacientes con fusión o mutación de NTRK o RET. Sin embargo, en la fase de expansión de dosis, los pacientes deben tener confirmada la fusión/mutación del gen NTRK o RET (los resultados de las pruebas genéticas histológicas o citológicas son aceptables).

4. Los pacientes deben tener al menos una lesión evaluable según los criterios de evaluación de RECIST versión 1.1 (Guías RECIST revisadas (versión 1.1)).

5. Los pacientes deben tener 18 años o más (sin limitación por sexo o edad máxima) en el día de la firma del consentimiento informado.

6. Tener un estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 a 2.

7. Tener una esperanza de vida proyectada de al menos 12 semanas.

8. Tener una función orgánica y de la médula ósea adecuada para cumplir con los estándares de los exámenes de laboratorio.

9. Los pacientes fértiles y las mujeres en edad fértil deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos altamente eficaces desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 6 meses después de la última dosis del producto de investigación. Las mujeres en edad fértil incluyen a las mujeres premenopáusicas y a las mujeres dentro de los 2 años posteriores a la menopausia; los resultados de las pruebas de embarazo de las mujeres en edad fértil dentro de los ≤ 7 días antes de la primera administración deben ser negativos.

10. Ser capaz de comprender el documento de consentimiento informado por escrito; proporcionar voluntariamente un consentimiento informado por escrito válido y firmado; estar dispuesto y ser capaz de cumplir con el programa, los requisitos y las restricciones del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Hipersensibilidad conocida a ND-003 o a cualquiera de sus componentes.

2. Exposición previa a ND-003.

3. Pacientes que hayan participado o estén participando actualmente en ensayos clínicos de otros fármacos o dispositivos médicos dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración.

4. Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración o que tengan previsto someterse a una cirugía durante el período del estudio.

5. Recibieron terapia sistémica antitumoral, como quimioterapia, terapia dirigida a macromoléculas, terapia endocrina, dentro de las 3 semanas anteriores a la primera administración (los pacientes que previamente utilizaron nitrosourea o mitomicina C deben tener un período de eliminación de al menos 6 semanas; los pacientes que previamente utilizaron fármacos orales de fluorouracilo o fármacos dirigidos a moléculas pequeñas deben tener un período de eliminación de al menos 2 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más largo) o radioterapia, o inmunoterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la administración.

6. Uso de medicamentos patentados tradicionales chinos con efecto antitumoral dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración.

7. Administración de vacunas vivas dentro de las 4 semanas anteriores a la administración del fármaco del estudio o plan de recibirlas durante el período del estudio, incluyendo, entre otras: sarampión, paperas, rubéola, varicela, fiebre amarilla, rabia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) y vacunas contra la fiebre tifoidea.

8. Pacientes que hayan utilizado fármacos concomitantes conocidos que puedan prolongar el intervalo QT y/o inhibidores y/o inductores potentes de CYP2C8 y CYP3A dentro de los 7 días anteriores a la primera administración, así como aquellos que necesiten continuar utilizando los fármacos mencionados durante el período del estudio.

9. Pacientes que hayan padecido otro tipo de tumor maligno en los últimos 5 años, excluyendo aquellos que hayan recibido tratamiento curativo para el cáncer de cuello uterino in situ, el cáncer de piel no melanoma, el cáncer de próstata localizado, el cáncer ductal in situ y otros tumores malignos de riesgo extremadamente bajo.

10. Pérdida o donación de sangre > 500 mL (dentro de los 3 meses anteriores a la primera administración).

11. Donación de médula ósea o células madre hematopoyéticas periféricas (dentro de los 3 meses anteriores a la primera administración).

12. Metástasis del sistema nervioso central (SNC) no controladas o sintomáticas, incluyendo metástasis cerebrales sintomáticas o metástasis meníngeas o compresión de la médula espinal; pero se permite la inclusión de los siguientes pacientes: a. pacientes con metástasis cerebrales tratadas (como cirugía o radioterapia), no hubo progresión en la imagen y/o no aparecieron síntomas o signos neurológicos después del tratamiento al menos 4 semanas antes de la primera administración, no hubo evidencia de nuevas metástasis cerebrales o aumento de las metástasis, y la terapia hormonal sistémica (dosis > 10 mg/día de prednisona u otros hormonas eficaces) se detuvo al menos 4 semanas antes de la primera administración; b. Pacientes no tratados y asintomáticos con metástasis cerebrales no requieren corticosteroides, y la longitud de las metástasis cerebrales es ≤ 1,5 cm.

13. Padecer enfermedades incontrolables, incluyendo, entre otras:

1) Existencia de infecciones persistentes o activas (incluyendo bacterias, hongos, virus, etc.) que requieran tratamiento con antibióticos, antifúngicos o antivirales; 2) Síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva (Clasificación de la función cardíaca de la Asociación Cardíaca de Nueva York ≥ Nivel II), fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 50%, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, aneurisma, disección arterial u otros eventos cardiovasculares y cerebrovasculares de nivel 3 o superior que ocurrieron dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración; 3) El investigador considera que las arritmias (como la bradicardia) con significado clínico o anomalías de la conducción, el síndrome congénito del intervalo QT largo o el QT corregido de Fridericia (intervalo QT corregido) son inmedibles o QTcF > 450 mseg; 4) Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg) o hipotensión (presión arterial sistólica inferior a 80 mmHg y/o presión arterial diastólica inferior a 50 mmHg); 5) Hiperglucemia no controlada; 6) Enfermedad ulcerosa péptica o gastritis activa, enfermedad hemorrágica activa; 7) Enfermedad mental/condiciones sociales que afectan el cumplimiento de los pacientes con los ensayos clínicos y su capacidad para firmar los formularios de consentimiento informado por escrito.

14. Tener antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicable en familiares de primer grado menores de 40 años.

15. Incapacidad para tragar medicamentos por vía oral, tener anomalías gastrointestinales con significado clínico (como después de la resección gastrointestinal, anastomosis gastrointestinal, diarrea crónica y obstrucción intestinal), o tener un impacto significativo en la absorción gastrointestinal, según lo determine el investigador.

16. Individuos con dificultad para la extracción de sangre venosa (como desmayos o antecedentes de desmayos debido a la aguja).

17. Antecedentes de abuso de drogas o alcohol.

18. Anticuerpos positivos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o sífilis activa o tuberculosis pulmonar activa (determinado por el investigador en base a los resultados de la prueba de tuberculina o la prueba de liberación de γ-interferón [prueba T-SPOT], los resultados del examen de imagen y el juicio clínico integral) o anticuerpos positivos contra el virus de la hepatitis C y ARN del virus de la hepatitis C (VHC) positivo, o pacientes con hepatitis B activa (antígeno de superficie de la hepatitis B positivo y ADN del virus de la hepatitis B (VHB) ≥ el límite superior del valor normal).

19. No recuperarse de ningún evento adverso relacionado con los procedimientos quirúrgicos y el tratamiento oncológico previo (clasificación CTCAE 5.0 de ≤ 1), excepto en los siguientes casos: a. pérdida de cabello; b. Toxicidad de nivel 1 sin significado clínico, como linfopenia.

20. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o que planeen concebir durante el período del estudio.

21. El investigador considera que los pacientes pueden tener otras situaciones que puedan afectar el cumplimiento o que no sean adecuados para participar en este ensayo.