cabozantinib en pacientes con cáncer colorrectal metastásico previamente tratados.

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico histológico confirmado de adenocarcinoma colorrectal. 2. Pacientes de ambos sexos ≥ 18 años de edad. 3. Diagnóstico de enfermedad metastásica. 4. Estado de RAS conocido (exones 2, 3 y 4 de NRAS y KRAS) según evaluación del laboratorio local.

5. Los pacientes deben haber recibido al menos dos líneas de tratamiento estándar, que incluyan todos los siguientes: fluoropirimidinas, irinotecán, oxaliplatino, fármacos antiangiogénicos (p. ej., bevacizumab y/o aflibercept) y, en caso de pacientes con tumores RAS WT, anticuerpos monoclonales anti-receptores del factor de crecimiento epidérmico (cetuximab o panitumumab). Nota: Se permite el tratamiento previo con trifluridina-tipiracil.

6. Recuperación a la línea de base o ≤ Grado 1 según CTCAE v.5.0 de las toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento previo, a menos que la(s) reacción(es) adversa(s) no sean clínicamente significativas y/o estén estables con terapia de soporte.

7. Enfermedad medible según los criterios RECIST v1.1. 8. Estado funcional ECOG 0-1. 9. Esperanza de vida de al menos 3 meses. 10. Función orgánica y de médula ósea adecuada, según el cumplimiento de todos los siguientes criterios de laboratorio dentro de los 10 días previos a la inclusión en el estudio:

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3 (≥ 1.5 GI/L).
• Plaquetas ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 GI/L).
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL.
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) < 3,0 × el límite superior de la normalidad.
• Bilirrubina total ≤ 1,5 × el límite superior de la normalidad. Para los sujetos con enfermedad de Gilbert ≤ 3 mg/dL.
• Triglicéridos séricos en ayunas ≤ 2,5 × el límite superior de la normalidad y colesterol total ≤ 300 mg/dL.

Nota: Se permite el uso de medicación para reducir los lípidos.

• HbA1c ≤ 8%.
• Creatinina sérica ≤ 2,0 × el límite superior de la normalidad o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 30 mL/min (≥ 0,5 mL/seg) utilizando la ecuación de Cockroft-Gault.
• Proteínas en orina de 24 horas < 1 g. 11. A juicio del investigador, cumplimiento de los requisitos del protocolo y firma del documento de consentimiento informado. 12. Los sujetos fértiles sexualmente activos y sus parejas deben aceptar utilizar métodos de anticoncepción médicamente aceptados (p. ej., métodos de barrera, incluido el preservativo masculino, el preservativo femenino o el diafragma con gel espermicida) durante el curso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

13. Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas en el momento del cribado. Se define como mujeres en edad fértil a las mujeres premenopáusicas que pueden quedar embarazadas (es decir, mujeres que han presentado alguna evidencia de menstruación en los últimos 12 meses, con la excepción de aquellas que se han sometido a una histerectomía previa). Sin embargo, las mujeres que han tenido amenorrea durante 12 meses o más se consideran que siguen teniendo potencial de fertilidad si la amenorrea se debe posiblemente a una quimioterapia previa, bajo peso corporal, supresión ovárica u otras razones.

Criterios de exclusión:

1. Tratamiento previo con cabozantinib. 2. Tratamiento previo con inhibidores de tirosina quinasa (ITK) dirigidos a VEGFR (p. ej., regorafenib). 3. Tratamiento con cualquier fármaco antineoplásico dentro de las 4 semanas previas a la inclusión en el estudio. 4. Radioterapia para metástasis óseas dentro de las 2 semanas, cualquier otra radioterapia externa dentro de las 4 semanas previas a la inclusión en el estudio. Los sujetos con complicaciones relevantes en curso derivadas de una radioterapia previa no son elegibles.

5. Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal a menos que se hayan tratado adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y estén estables durante al menos 3 meses antes de la inclusión en el estudio. Los sujetos elegibles deben estar neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento de la inclusión en el estudio.

6. Anticoagulación concomitante con dosis terapéuticas de anticoagulantes orales (p. ej., warfarina, inhibidores directos de la trombina e inhibidores del factor Xa) o inhibidores de las plaquetas (p. ej., clopidogrel).

Nota: Se permite el uso de aspirina en dosis bajas para la cardioprotección (según las directrices locales aplicables), warfarina en dosis bajas (< 1 mg/día) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas. Se permite la anticoagulación con dosis terapéuticas de HBPM en sujetos sin evidencia radiográfica de metástasis cerebrales, que estén tomando una dosis estable de HBPM durante al menos 12 semanas antes de la inclusión en el estudio y que no hayan presentado complicaciones de un evento tromboembólico o del régimen de anticoagulación.

7. Tratamiento crónico con corticosteroides u otros agentes inmunosupresores (con la excepción de corticosteroides inhalados o tópicos o corticosteroides con una dosis diaria equivalente ≤ 10 mg de prednisona). Los sujetos con metástasis cerebrales que requieran corticosteroides sistémicos no son elegibles.

8. El sujeto presenta una enfermedad intercurrente o reciente no controlada o significativa, que incluye, entre otras, las siguientes afecciones:

• Trastornos cardiovasculares:

• Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves.
• Hipertensión no controlada definida como presión arterial sostenida > 150 mm Hg de sistólica o > 100 mm Hg de diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo.
• Accidente cerebrovascular (incluido el AIT), infarto de miocardio u otro evento isquémico, o evento tromboembólico (p. ej., trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de los 6 meses previos a la inclusión en el estudio.
• Trastornos gastrointestinales (GI), incluidos aquellos asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístula:

• Úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal, diverticulitis, colecistitis, colangitis sintomática o apendicitis, pancreatitis aguda u obstrucción aguda del conducto pancreático o biliar, u obstrucción de la salida gástrica.
• Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses previos a la inclusión en el estudio. Nota: La curación completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de la inclusión en el estudio.
• Hematuria, hematemesis o hemoptisis clínicamente significativas de > 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre o cualquier antecedente de sangrado significativo (p. ej., hemorragia pulmonar) dentro de los 3 meses previos a la inclusión en el estudio.
• Lesión(es) pulmonar(es) cavitante(s) o enfermedad endobronquial conocida.
• Lesiones que invaden los principales vasos sanguíneos pulmonares.
• Otros trastornos clínicamente significativos, como:

• Infección activa que requiere tratamiento sistémico, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), o infección crónica por hepatitis B o C.
• Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza.
• Síndrome de malabsorción.
• Hipotiroidismo no compensado o sintomático.
• Insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh B o C).
• Necesidad de hemodiálisis o diálisis peritoneal.
• Antecedentes de trasplante de órganos sólidos. 9. Cirugía mayor (p. ej., cirugía GI, extirpación o biopsia de metástasis cerebrales) dentro de los 3 meses previos a la inclusión en el estudio. La curación completa de la herida de una cirugía mayor debe haberse producido 1 mes antes de la inclusión en el estudio y de una cirugía menor (p. ej., simple escisión, extracción de un diente) al menos 10 días antes de la inclusión en el estudio. Los sujetos con complicaciones relevantes en curso derivadas de una cirugía previa no son elegibles.

10. Intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 mseg dentro de 1 mes previo a la inclusión en el estudio.

11. Mujeres embarazadas o en período de lactancia. 12. Incapacidad para tragar comprimidos. 13. Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de la formulación del tratamiento del estudio.

12. Diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 2 años previos a la inclusión en el estudio, excepto por cánceres de piel superficiales o tumores de bajo grado localizados que se consideran curados y que no se han tratado con terapia sistémica.