CVL237 en comprimidos para el tratamiento de tumores sólidos avanzados con deficiencia de PTEN.

Criterios de inclusión:

1. Edad entre 18 y 75 años (incluidos los 18 y 75 años); los pacientes mayores de 60 años no pueden tener más de 3 tipos de complicaciones de la función cardíaca, pulmonar, hepática y renal al mismo tiempo; no se limita el sexo;

2. Edad entre 18 y 75 años (incluidos los 18 y 75 años); los pacientes mayores de 60 años no pueden tener más de 3 tipos de complicaciones de la función cardíaca, pulmonar, hepática y renal al mismo tiempo; no se limita el sexo; después de recibir el tratamiento estándar según lo determine el investigador, o para aquellos en quienes no existe un tratamiento estándar, o que se niegan al tratamiento estándar;

3. La deficiencia de PTEN se determinará en base al análisis de las muestras tumorales del paciente y mediante la prueba de la expresión de la proteína PTEN utilizando inmunohistoquímica (IHC) en el laboratorio central;

4. Tener al menos una lesión medible que cumpla con los requisitos de RECIST 1.1; si la lesión tratada previamente con terapia local (radioterapia, ablación, terapia intervencionista, etc.) es la única lesión, debe haber evidencia de imagen inequívoca de la progresión de la enfermedad en esta lesión;

5. Puntuación del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG): 0-2;

6. Se espera una supervivencia de más de 3 meses;

7. Buen nivel de función orgánica:

• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L
• Plaquetas (PLT) ≥ 75 × 10^9/L
• Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L
• Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × LSN
• Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN; pacientes con metástasis hepáticas o cáncer de hígado: ≤ 5 × LSN
• Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN; pacientes con metástasis hepáticas o cáncer de hígado: ≤ 5 × LSN
• Depuración de creatinina sérica (Ccl) ≤ 1,5 × LSN, o ≥ 60 mL/min (calculada según la fórmula de Cockcroft-Gault)
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1,5 × LSN
• Relación normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN
• Fracción de eyección (LVEF) ≥ 50% e intervalo QT corregido por Fridericia (QTcF) < 450 ms para hombres y < 470 ms para mujeres

8. Los pacientes elegibles (hombres y mujeres) en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo fiable (método hormonal o de barrera o abstinencia) con su pareja durante el estudio y durante al menos 180 días después de la última dosis; las mujeres en edad fértil no deben estar amamantando, y las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa antes del inicio de la administración;

9. Participar voluntariamente en este ensayo clínico, comprender los procedimientos del estudio y ser capaz de firmar el ICF por escrito.

Criterios de exclusión:

1. Pacientes que han presentado progresión después de un tratamiento previo con cualquier inhibidor de PI3K, mTOR o AKT (excepto para los pacientes que se retiraron debido a la intolerancia);

2. Hipersensibilidad conocida a cualquier ingrediente de CVL237;

3. Aquellos que requieren fármacos sustrato de OATP1B1 y OATP1B3, fármacos sustrato de CYP3A4/5, inhibidores moderados y potentes del citocromo P450 3A4/5, e inductores potentes del citocromo P450 3A4/5 para el tratamiento;

4. Recibieron quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, agentes biológicos, terapia dirigida molecular o terapia endocrina y otros fármacos antitumorales dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, excepto por lo siguiente: nitrosoureas o mitomicina C dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; fluorouracilos orales y fármacos dirigidos de molécula pequeña dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o 5 vidas medias del fármaco (lo que sea más corto);

5. Participaron como sujetos en un ensayo clínico dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio;

6. Pacientes que se han sometido a una cirugía de órganos mayores (excluyendo la biopsia con aguja) o a un traumatismo significativo dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o que requieran una cirugía selectiva durante el estudio;

7. Recibieron previamente un trasplante de médula ósea alogénico o un trasplante de órganos sólidos;

8. Presencia de acumulación de fluidos en un tercer espacio (como una gran derrame pleural y ascitis) que no se puede controlar mediante drenaje u otros métodos;

9. Las reacciones adversas al tratamiento antitumoral previo no se han resuelto hasta el grado CTCAE 5.0 ≤ 1 (excepto por la alopecia y otras toxicidades que el investigador considere que no representan un riesgo para la seguridad);

10. Pacientes con metástasis cerebrales activas, metástasis meníngeas y afectación del sistema nervioso central (SNC), que no son adecuados para la inclusión según el criterio del investigador;

11. Participantes con alteración de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que, a juicio del investigador, podría alterar significativamente la absorción del fármaco del estudio (por ejemplo, enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado incontrolables);

12. Sujetos con antecedentes de pancreatitis aguda dentro del año anterior al cribado o sujetos con antecedentes de pancreatitis crónica;

13. Fibrosis pulmonar no controlada, enfermedad pulmonar aguda, enfermedad pulmonar intersticial, FEV1 (post-bronquiectasias) < 70% del valor previsto en el cribado, o insuficiencia hepática, etc.;

14. Pacientes con infecciones virales, bacterianas, fúngicas u otras infecciones activas que requieran tratamiento sistémico (como tuberculosis pulmonar activa), excluyendo la infección fúngica de la cama de las uñas;

15. Pacientes con infección por VHB o VHC (definida como HbsAg y/o HbcAb positivo y copias de ADN del VHB ≥ 1 × 10^4 copias/mL o ≥ 2000 UI/mL) o hepatitis C aguda o crónica activa;

16. Pacientes con antecedentes de inmunodeficiencia, incluido un resultado positivo en la prueba del VIH, u otras enfermedades inmunitarias adquiridas o congénitas, o antecedentes de trasplante de órganos, trasplante de médula ósea alogénico o trasplante de células madre hematopoyéticas autólogas;

17. Han tenido alguna enfermedad cardíaca en los últimos 6 meses, incluyendo: (1) Angina de pecho; (2) Arritmia que requiere medicación o es clínicamente significativa; (3) Infarto de miocardio; (4) Insuficiencia cardíaca; (5) Pacientes con cualquier otra enfermedad cardíaca que el investigador considere que no es adecuada para este estudio;

18. Otras enfermedades concomitantes que pongan en peligro la seguridad del paciente o afecten a la finalización del estudio [por ejemplo, hipertensión no controlada (presión arterial sistólica/diastólica ≥ 140/90 mmHg después de la administración de fármacos antihipertensivos), diabetes mellitus (HbA1c ≥ 8,0% (63,9 mmol/mol), enfermedad tiroidea, etc.) según el criterio del investigador;

19. Recibieron una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o planean recibir una vacuna viva durante el estudio;

20. El investigador considera que existen otras razones por las que el sujeto no es adecuado para participar en el estudio.