Un estudio clínico de T3011 en combinación con regorafenib en pacientes con cáncer colorrectal avanzado.

Criterios de inclusión:

1. Pacientes de ambos sexos, mayores de 18 años y menores o iguales a 75 años en el momento del consentimiento informado.

2. Cáncer colorrectal avanzado, irresecable o metastásico confirmado histológica o citológicamente.

3. Esperanza de vida prevista ≥3 meses.

4. Al menos una lesión medible según los criterios RECIST 1.1, y la lesión no debe haber sido tratada previamente con radioterapia (a menos que exista una progresión definitiva de la lesión después de la radioterapia); el diámetro máximo de la lesión evaluado por TC o RM en la línea de base debe ser ≥10 mm (el eje corto del ganglio linfático debe ser ≥15 mm); el paciente debe haber recibido previamente al menos un tratamiento estándar de segunda línea o superior para el cáncer colorrectal avanzado.

5. Estado funcional ECOG de 0-2 (incluido el límite).

6. Peso ≥40 kg.

7. Hematología:

• Recuento de glóbulos blancos (GB) ≥ 3,0 × 10^9/L;
• Recuento de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L;
• Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 75 × 10^9/L;
• Hemoglobina (Hb) ≥ 8,0 g/dL.

8. Función hepática y renal:

• Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN;
• Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN para pacientes sin metástasis hepáticas, ≤ 5 × LSN para pacientes con metástasis hepáticas;
• Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN, o aclaramiento de creatinina ≥ 50 mL/min, determinado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault.

9. Coagulación:

• INR ≤ 1,5 × LSN;
• APTT ≤ 1,5 × LSN.

10. Las mujeres en edad fértil (WCBP) deben tener una prueba de embarazo negativa en la fase de selección, dentro de los 14 días previos a la administración del fármaco. Las WCBP, así como los pacientes varones con parejas WCBP, deben consentir el uso de al menos un método anticonceptivo aprobado médicamente (por ejemplo, esterilización quirúrgica, anticonceptivos orales, dispositivos intrauterinos, abstinencia o anticoncepción de barrera combinada con espermicidas) durante el período de tratamiento del estudio y durante al menos 6 meses después del último tratamiento con el fármaco del ensayo.

11. Disposición para participar en este estudio, firmar el consentimiento informado, tener una buena adherencia y cooperar con las visitas de seguimiento.

Criterios de exclusión:

1. Embarazo o lactancia, o planes de embarazo o parto durante el ensayo.

2. Infección persistente o activa que no esté controlada con el tratamiento, incluyendo, entre otras: tuberculosis activa, anticuerpos contra el VIH positivos, HBsAg positivo y ADN-HBV ≥ LOQ, anticuerpos contra el VHC positivos y ADN-VHC ≥ LOQ.

3. Pacientes con metástasis cerebrales confirmadas por imagen o antecedentes de metástasis cerebrales (excepto pacientes con enfermedad estable durante 3 meses antes de la selección y que no requieran terapia sistémica con glucocorticoides, según el investigador principal), enfermedad de la pia meníngea, compresión de la médula espinal.

4. Enfermedad autoinmune o síntomas relacionados, o antecedentes de enfermedad autoinmune.

5. Antecedentes de esplenectomía o trasplante de órganos.

6. Tratamiento previo con virus oncolíticos (OV) (incluyendo, entre otros, T-VEC), terapia génica, terapia celular o vacunas contra el tumor.

7. Requiere terapia oral o intravenosa concurrente continua con cualquier fármaco contra el VHS (aciclovir, valaciclovir, penciclovir, famciclovir, ganciclovir, foscarnet, cidofovir). Se permite el uso tópico de fármacos contra el VHS.

8. Pacientes que planean recibir otra terapia antitumoral (incluyendo, entre otras, quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia, terapia herbal china antitumoral, etc.) durante el estudio.

9. Pacientes con un trastorno psiquiátrico conocido que interfiera con la cooperación con los requisitos del ensayo.

10. Antecedentes de consumo de narcóticos (uso recreativo) y abuso de sustancias (incluido el alcohol) dentro del año anterior a la firma del consentimiento informado.

11. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición biológica similar al VHS-1, IL-12 o anticuerpos monoclonales anti-PD-1 o cualquier excipiente de T3011.

12. Antecedentes o evidencia de enfermedad cardiovascular de alto riesgo, incluyendo, entre otras:

• Anormalidades graves del ritmo o la conducción cardíaca, como arritmias ventriculares que requieren intervención clínica, bloqueo atrioventricular de II-III grado, intervalo QT corregido utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥ 450 mseg (masculino) o ≥ 470 mseg (femenino);
• Infarto de miocardio agudo, angina inestable o accidente cerebrovascular que ocurrieron dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración del fármaco experimental;
• Angioplastia coronaria o implantación de stent dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración del fármaco experimental;
• Clasificación de la función cardíaca según los estándares de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) > grado II; anomalías de la válvula cardíaca registradas por ecocardiografía (≥ grado 2). Nota: se admitieron sujetos con anomalías de la válvula cardíaca de grado 1 (como regurgitación/estenosis leve), pero se excluyeron sujetos con engrosamiento moderado de la válvula;
• Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < el límite inferior del centro. Si no existía un límite inferior, FEVI < 50 %.
• Mala control de la presión arterial después del tratamiento antihipertensivo (es decir, presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg).

13. Antecedentes de otro tumor maligno, excepto los siguientes:

• Sometido a una terapia potencialmente curativa y hace ≥ 5 años antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y sin neoplasias con enfermedad activa conocida y bajo riesgo de recurrencia;
• Cáncer de piel no melanoma o lentigo tratado adecuadamente sin evidencia de malignidad;
• Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.

14. Recibió vacunas vivas y atenuadas dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o planea vacunarse durante el estudio.

15. Antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial no infecciosa inducida por inmunoterapia (incluyendo, entre otras, ≥ grado 3 de reacciones adversas relacionadas con la inmunoterapia) o intolerancia a la inmunoterapia (incluyendo, entre otras, anticuerpos monoclonales anti-PD-(L)1), excepto reacciones adversas relacionadas con la inmunoterapia de origen endocrino que puedan controlarse de forma estable mediante terapia de reemplazo hormonal.

16. Cantidades moderadas a grandes de derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis que requieran intervención farmacológica o médica (el paciente puede ser elegible para participar después de la discusión con el investigador y la aprobación del patrocinador).

17. Fiebre inexplicable > 38,5 °C (excepto por la fiebre inducida por el tumor, según el criterio del investigador principal) que ocurre durante el período de selección, el período de referencia o el día de la administración, lo que, a juicio del investigador, interferiría con la participación del paciente en el estudio o la evaluación de la eficacia del paciente.

18. Cualquier condición que el investigador principal considere que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del paciente en el ensayo o no sea lo mejor para el paciente participar en el ensayo, o antecedentes de tratamiento o anomalías de laboratorio, u otros criterios de inelegibilidad para la inscripción.