Un estudio clínico de T3011 administrado por vía intraperitoneal como tratamiento único en pacientes con ascitis maligna inducida por cáncer colorrectal avanzado.

Criterios de inclusión:

1. Pacientes de ambos sexos, mayores de 18 años y menores o iguales a 75 años en el momento del consentimiento informado.

2. Cáncer colorrectal avanzado, irresecable o metastásico confirmado histológica o citológicamente.

3. Esperanza de vida prevista ≥3 meses.

4. Asociado a una cantidad moderada de ascitis maligna (definida como una cantidad de ascitis ≥3 cm en la ecografía B en posición supina, acompañada de síntomas clínicos como distensión abdominal y pruebas citológicas positivas para tumor en la ascitis); no se realizó paracentesis en los 28 días previos a la primera administración; y la ascitis no puede controlarse con la terapia estándar según el criterio del investigador principal.

5. Estado funcional ECOG de 0-2 (incluido el límite).

6. Peso ≥40 kg.

7. Hematología:

• Recuento de glóbulos blancos (GB) ≥ 3,0 × 10^9/L;
• Recuento de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L;
• Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 75 × 10^9/L;
• Hemoglobina (Hb) ≥ 8,0 g/dL.

8. Función hepática y renal:

• Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN;
• Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN para pacientes sin metástasis hepáticas, ≤ 5 × LSN para pacientes con metástasis hepáticas;
• Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN, o aclaramiento de creatinina ≥ 50 mL/min, según se determine mediante la ecuación de Cockcroft-Gault;
• Albúmina ≥ 30 g/L.

9. Coagulación:

• INR ≤ 1,5 × LSN;
• APTT ≤ 1,5 × LSN.

10. Para mujeres en edad fértil, la prueba de embarazo en suero debe ser negativa dentro de los 14 días previos a la administración. Las pacientes en edad fértil, así como los pacientes varones con parejas en edad fértil, deben aceptar el uso de al menos un método anticonceptivo aprobado médicamente (por ejemplo, esterilización quirúrgica, anticonceptivos orales, dispositivos intrauterinos, abstinencia o anticoncepción de barrera combinada con espermicidas) durante el estudio y durante al menos 6 meses después de la última administración.

11. Disposición para participar en este estudio, firmar el consentimiento informado, tener una buena adherencia y cooperar con las visitas de seguimiento.

Criterios de exclusión:

1. Diagnóstico previo de cirrosis descompensada, con afectación de la vena porta y sus ramas o émbolo canceroso.

2. Embarazo o lactancia, o planes de embarazo o parto durante el ensayo.

3. Infección persistente o activa que no esté controlada con el tratamiento, incluyendo, entre otras: tuberculosis activa, anticuerpos contra el VIH no negativos, HBsAg positivo y ADN-VHB ≥ LOQ, anticuerpos contra el VHC positivos y ADN-VHC ≥ LOQ.

4. Pacientes con metástasis cerebrales confirmadas por imagen o antecedentes de metástasis cerebrales (excepto pacientes con enfermedad estable durante los 3 meses previos al cribado y que no requieran terapia sistémica con glucocorticoides, según el criterio del investigador principal), enfermedad de la pia meníngea, compresión de la médula espinal.

5. Enfermedad autoinmune o síntomas relacionados, o antecedentes de enfermedad autoinmune.

6. Antecedentes de esplenectomía o trasplante de órganos.

7. Tratamiento previo con virus oncolíticos (VO) (incluyendo, entre otros, T-VEC, T3011), terapia génica, terapia celular o vacunas contra el tumor.

8. Requiere terapia oral o intravenosa contra el virus del herpes (incluyendo, entre otros, aciclovir, valaciclovir, penciclovir, famciclovir, ganciclovir, foscarnet, cidofovir). Se permite el uso tópico de medicamentos (por ejemplo, uso externo).

9. Los pacientes tienen previsto recibir otra terapia contra la ascitis maligna (incluyendo, entre otras, quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia), y se permite el mejor tratamiento de apoyo para la ascitis maligna (por ejemplo, suplementos de albúmina).

10. Pacientes con un trastorno psiquiátrico conocido que interfiera con la cooperación con los requisitos del ensayo.

11. Antecedentes de consumo de narcóticos (uso recreativo) y abuso de sustancias (incluido el alcohol) dentro del año anterior a la firma del consentimiento informado.

12. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición biológica similar a HSV-1, IL-12 o anticuerpos monoclonales anti-PD-1 o cualquier excipiente para T3011.

13. Antecedentes o evidencia de enfermedad cardiovascular de alto riesgo, incluyendo, entre otras:

• Anormalidades graves del ritmo o la conducción cardíaca, como arritmias ventriculares que requieren intervención clínica, bloqueo atrioventricular de segundo o tercer grado, intervalo QT corregido utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥ 450 mseg (masculino) o ≥ 470 mseg (femenino);
• Infarto de miocardio agudo, angina inestable o accidente cerebrovascular que ocurrieron dentro de los 6 meses previos a la primera administración del fármaco experimental;
• Angioplastia coronaria o implantación de stent dentro de los 6 meses previos a la primera administración del fármaco experimental;
• Clasificación de la función cardíaca según los estándares de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) > grado II; anormalidades de la válvula cardíaca registradas por ecocardiografía (≥ grado 2). Nota: se admitieron sujetos con anormalidades de la válvula cardíaca de grado 1 (como regurgitación/estenosis leve), pero se excluyeron sujetos con engrosamiento moderado de la válvula;
• Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < el límite inferior del centro. Si no existía un límite inferior, FEVI < 50 %.
• Mala control de la presión arterial después del tratamiento antihipertensivo (es decir, presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg).

14. Antecedentes de otro tumor maligno, excepto los siguientes:

• Sometido a una terapia potencialmente curativa y hace ≥ 5 años antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y sin neoplasias con enfermedad activa conocida y bajo riesgo de recurrencia;
• Cáncer de piel no melanoma o lentigo adecuadamente tratado sin evidencia de malignidad;
• Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.

15. Recibió vacunas vivas y atenuadas dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o tiene previsto vacunarse durante el estudio.

16. Antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial no infecciosa inducida por inmunoterapia (incluyendo, entre otras, ≥ grado 3 de reacciones adversas relacionadas con la inmunoterapia) o intolerancia a la inmunoterapia (incluyendo, entre otras, anticuerpos monoclonales anti-PD-(L)1), excepto reacciones adversas relacionadas con la inmunoterapia de origen endocrino que puedan controlarse de forma estable mediante terapia de reemplazo hormonal.

17. Fiebre inexplicable > 38,5 °C (excepto por la fiebre inducida por el tumor, según el criterio del investigador principal) que ocurre durante el período de cribado, el período basal o el día de la administración, lo que, a juicio del investigador, interferiría con la participación del paciente en el estudio o la evaluación de la eficacia del paciente.

18. Cualquier condición que el investigador principal considere que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del participante en el ensayo o no sea lo mejor para el participante participar en el ensayo, o antecedentes de tratamiento o anomalías de laboratorio, u otros criterios de inelegibilidad para la inscripción.