Un estudio clínico de JS105 en combinación con otras terapias antitumorales en pacientes con tumores sólidos.

Criterios de inclusión:

1. Comprender y firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado;

2. Edad entre 18 y 75 años, tanto hombres como mujeres;

3. Grupos A y B, incluyendo la fase de escalada de dosis (fase Ib) y la fase de expansión de cohortes (fase II):

• Pacientes con cáncer de mama recurrente/metastásico confirmado histológica o citológicamente, con receptor de hormonas positivo (HR+) y receptor HER2 negativo;
• El resultado HER2 negativo debe cumplir con uno de los siguientes criterios: IHQ 0, IHQ 1+; IHQ 2+ debe confirmarse mediante hibridación in situ (ISH) para determinar que es HER2 negativo, y también se pueden seleccionar diferentes bloques de tejido para volver a realizar las pruebas;
• ER positivo y/o PR positivo: ER positivo requiere que >10% de los núcleos de las células tumorales en toda la sección expresen ER;
• Para mujeres, pueden incluirse pacientes posmenopáusicas o premenopáusicas/perimenopáusicas: posmenopáusica, definida como cumplir al menos uno de los siguientes criterios: 1) edad ≥ 60 años, 2) edad < 60 años y amenorrea ≥ 12 meses, y niveles de hormona folículo estimulante y estradiol dentro del rango posmenopáusico en ausencia de quimioterapia, terapia endocrina o terapia de supresión de la función ovárica, 3) ooforectomía bilateral previa. Premenopáusica o perimenopáusica (es decir, no cumple con los criterios de posmenopáusica) y cumple con los siguientes criterios: debe iniciarse al menos 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio y recibir tratamiento continuo con agonistas de la hormona liberadora de luteína (LHRH) (por ejemplo, goserelina o leuprolida) durante toda la duración del tratamiento del estudio.
• Para la fase Ib, el paciente debe presentar progresión de la enfermedad durante o después de una terapia endocrina previa u otra terapia sistémica, sin límite en el número de líneas de terapia previas;
• Para el grupo A de la fase II, los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios: progresión o recurrencia de la enfermedad durante o después del tratamiento previo con inhibidores de la aromatasa (IA) con o sin inhibidores de CDK4/6, ≤2 líneas de terapia sistémica en cáncer de mama avanzado, ≤1 línea de quimioterapia (la quimioterapia neoadyuvante/adyuvante no se considera una línea de quimioterapia), y > después de la finalización de la terapia endocrina (neo)adyuvante, los pacientes con recurrencia a los 12 meses deben recibir de 1 a 2 líneas de terapia sistémica para la enfermedad avanzada para ser incluidos;
• Para el grupo B de la fase II, los pacientes que cumplen con: recurrencia durante o ≤ 12 meses después de la finalización de la terapia endocrina (neo)adyuvante o progresión de la enfermedad después de recibir la 1.ª línea de terapia endocrina en la etapa avanzada, se permite ≤ 1.ª línea de quimioterapia en la etapa de cáncer de mama avanzado;

4. Grupo C, incluyendo la fase de escalada de dosis (fase Ib) y la fase de expansión de cohortes (fase II):

• Pacientes con cáncer endometrial y cervical recurrente/metastásico confirmado histológica o citológicamente;
• Progresión de la enfermedad o intolerancia a la terapia estándar después de recibir ≥1 línea de terapia sistémica;

5. Grupo D, incluyendo la fase de escalada de dosis (fase Ib) y la fase de expansión de cohortes (fase II):

• Pacientes con cáncer de mama triple negativo recurrente/metastásico confirmado histológica o citológicamente o pacientes con tumores ginecológicos avanzados (incluidos pacientes con cáncer epitelial de ovario, trompa de Falopio o peritoneo primario, cáncer endometrial y cáncer cervical);
• Progresión de la enfermedad o intolerancia a la terapia estándar después de recibir ≥1 línea de terapia sistémica;
• Para la fase II, en el caso de cáncer de ovario, debe ser un paciente resistente/refractario al platino (definido como progresión de la enfermedad durante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia que contiene platino). Para los grupos A, B y D, se puede incluir en la fase Ib independientemente de si KRAS está mutado o no, y en la fase II debe tener mutaciones activadoras de PIK3CA, que se determinan mediante el laboratorio central como mutaciones activadoras de PIK3CA por el patrocinador. Los resultados de las pruebas de la muestra de tejido preferida se utilizan como base para la inclusión, y para los pacientes que realmente no pueden proporcionar una muestra de tejido que cumpla con los requisitos, se permite que una mutación PIK3CA positiva de la prueba de ctDNA se utilice como base para la inclusión.

6. Grupo E, incluyendo la fase de escalada de dosis (fase Ib) y la fase de expansión de cohortes (fase II):

• Pacientes con cáncer de mama triple negativo recurrente/metastásico confirmado histológica o citológicamente o cáncer epitelial de ovario, trompa de Falopio o peritoneo primario
• Progresión de la enfermedad o intolerancia a la terapia estándar después de recibir ≥1 línea de terapia sistémica
• Para la fase II, en el caso de cáncer de ovario, debe ser un paciente resistente/refractario al platino (definido como progresión de la enfermedad durante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia que contiene platino)

7. Grupo F, incluyendo la fase de escalada de dosis (fase Ib) y la fase de expansión de cohortes (fase II):

• Pacientes con cáncer de mama HER2 positivo recurrente/metastásico confirmado histológica o citológicamente;
• Progresión de la enfermedad o intolerancia a la terapia estándar después de recibir ≥1 línea de terapia anti-HER2;

8. Grupo G, incluyendo la fase de escalada de dosis (fase Ib) y la fase de expansión de cohortes (fase II):

• Pacientes con cáncer de mama triple negativo confirmado histológica o citológicamente, es decir, HER2, ER, PR son todos negativos;
• Pacientes con cáncer de mama triple negativo recurrente/metastásico de diagnóstico inicial en estadio IV (8.ª edición de la AJCC) que no son candidatos a tratamiento quirúrgico y que no han recibido terapia sistémica previa para la enfermedad avanzada;

9. Aceptar proporcionar tejido tumoral y muestras de sangre para las pruebas de mutación de PIK3CA requeridas para la inclusión:

• Muestras de tejido tumoral: secciones frescas o archivadas sin tinción, preferiblemente de muestras tumorales recogidas después de la progresión o recurrencia más reciente de la enfermedad. Se requieren secciones sin tinción fijadas en formalina y embebidas en parafina (FFPE) (se recomiendan al menos 5 muestras quirúrgicas y 10 muestras de biopsia por aguja). Para los pacientes que no pueden proporcionar muestras de tejido o el número de secciones es insuficiente, es necesario comunicarse con el patrocinador para determinar si pueden ser incluidos;
• Muestra de sangre fresca recogida antes del tratamiento de al menos 10 ml

10. Todas las toxicidades agudas debidas a la terapia antineoplásica previa, cirugía o radioterapia, etc., resueltas a grado 0-1 (según la versión 5.0 de NCI CTCAE) o al nivel especificado por los criterios de inclusión/exclusión. Excepto por la alopecia, la pigmentación u otras toxicidades que, en opinión del investigador, no representen un riesgo para la seguridad del paciente y no afecten al cumplimiento del tratamiento;

11. Al menos una lesión medible (solo para la fase de expansión de cohortes de la fase II) o lesión ósea no medible o mixta que cumpla con los requisitos de RECIST v1.1;

12. Puntuación del estado funcional ECOG: 0 o 1;

13. Se espera una supervivencia ≥ 12 semanas;

14. Capacidad para tragar medicamentos orales (cápsulas y comprimidos) sin masticarlos, romperlos, triturarlos, abrirlos o modificarlos de otra manera;

15. Funciones de los órganos vitales, en línea con los requisitos:

a. No se han realizado transfusiones de sangre o productos sanguíneos ni factores de crecimiento hematopoyéticos para corregir el recuento de células sanguíneas en los 14 días anteriores al examen. La tasa de filtración de creatinina se calculó utilizando la fórmula de Cockcroft/Gault: Tasa de filtración de creatinina (mL/min) = (140 - edad) × Peso corporal (kg) × (0,85 [solo mujeres]) / 72 × creatinina sérica (mg/dL) c. Para los pacientes con glucemia en ayunas (FPG) ≥ 100 mg/dL y/o HbA1c ≥ 5,7% (por ejemplo, umbral de prediabetes) durante el período de cribado, se recomiendan cambios en el estilo de vida, como la prescripción de una dieta (por ejemplo, comidas pequeñas y frecuentes, dieta baja en carbohidratos, dieta rica en fibra, etc.) y ejercicio, de acuerdo con las pautas de la ADA, y se recomienda una consulta con un endocrinólogo.

d. Los pacientes que reciben terapia anticoagulante (como heparina de bajo peso molecular o warfarina) deben estar estables a la dosis de los fármacos anticoagulantes durante al menos 4 semanas sin ajuste de la dosis; e. Solo se requiere una cuantificación adicional de la proteína en orina de 24 horas si la rutina de orina muestra una proteína en orina ≥ 2+.

16. Dentro de los 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio, las mujeres en edad fértil deben confirmar que la prueba de HCG en suero es negativa y que no están amamantando, y las pacientes, así como los pacientes masculinos cuya pareja es una mujer en edad fértil, deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento del estudio y dentro de los 30 días posteriores a la última dosis de JS105 o durante el período de anticoncepción especificado en la etiqueta de otros fármacos antineoplásicos, lo que ocurra más tarde (consulte la sección 10.3 para la definición de mujeres en edad fértil);

Criterios de exclusión:

1. Tratamiento previo con inhibidores de PI3K/AKT/mTOR, tratamiento previo con fulvestrant y otros SERD (aplicable a la fase II del grupo A y la fase II del grupo B);

2. Pacientes con hipersensibilidad conocida a JS105 y/o a los componentes del fármaco de combinación correspondiente;

3. Recibido los siguientes tratamientos antes de la primera dosis del fármaco del estudio:

1) Cirugía mayor o radioterapia dentro de las 4 semanas, o cirugía mayor prevista (excepto biopsia tumoral) o radioterapia durante el estudio; 2) Quimioterapia sistémica dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosourea o mitomicina; el fluorouracilo oral se puede acortar a 2 semanas o 5 vidas medias del fármaco, lo que sea más largo), terapia dirigida (los fármacos dirigidos de moléculas pequeñas se pueden acortar a 2 semanas o 5 vidas medias del fármaco, lo que sea más largo), inmunoterapia o terapia biológica; 3) Recepción de terapia endocrina o preparaciones de medicina tradicional china con indicaciones antitumorales dentro de las 2 semanas.

4) Otros fármacos de investigación clínica (sin placebo) dentro de las 4 semanas; 5) Vacunación con vacuna atenuada viva dentro de las 4 semanas; 6) Recibido tratamiento con fármacos con un inhibidor o inductor conocido de la isoenzima CYP3A4 dentro de los 7 días (consulte el Apéndice 4 para obtener un inhibidor o inductor de la isoenzima CYP3A4); 7) Necesidad de uso a largo plazo o uso de ≥10 mg/día de prednisona y dosis equivalentes de corticosteroides sistémicos o inmunosupresores dentro de las 2 semanas antes de la primera dosis; 4. Trasplante alogénico de médula ósea o trasplante de órganos sólidos previo; 5. Otros cánceres distintos del cáncer del estudio dentro de los 5 años antes de la primera dosis, excepto los cánceres que se espera que curen después del tratamiento (incluidos, entre otros, el cáncer de tiroides tratado adecuadamente, el carcinoma in situ del cuello uterino, el carcinoma de células basales o escamosas de la piel o el carcinoma ductal in situ de la mama tratado con cirugía radical); 6. Pacientes con metástasis del sistema nervioso central sintomáticas, no tratadas o en curso que requieran tratamiento continuo (los pacientes tratados previamente que hayan estado estables durante al menos 3 meses, que no presenten progresión de la enfermedad según lo determinado por la imagen dentro de las 4 semanas antes de la primera dosis del estudio y que todos los síntomas neurológicos hayan vuelto a la línea de base, que no presenten evidencia de nuevas o crecientes metástasis cerebrales y que hayan dejado de usar radiación, cirugía o esteroides al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, pueden ser incluidos); 7. Derrame pleural, derrame pericárdico o derrame ascítico que sea incontrolable o que requiera drenaje repetido. Los pacientes que necesiten estar estables durante al menos 1 semana antes de la inclusión después del drenaje pueden ser incluidos (estable se define como sin un claro aumento del derrame pleural sin ninguna intervención); 8. Enfermedades concomitantes incontrolables, incluidos, entre otros: 1. Antecedentes de pancreatitis aguda, antecedentes de pancreatitis crónica o presencia de metástasis pancreáticas dentro del año anterior al cribado;

2. Presencia de diabetes mellitus tipo I o antecedentes de diabetes tipo II no controlada;

3. Infección activa en curso, fiebre inexplicable > 38,5 °C;

4. Enfermedad cardiovascular grave, que incluye, entre otras, antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, angina de pecho o infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, antecedentes documentados de insuficiencia cardíaca congestiva (Clase II-IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York) o cardiomiopatía, arritmia cardíaca no controlada, arritmia ventricular activa que requiera medicación o antecedentes relacionados, enfermedad coronaria sintomática o angina inestable;

5. Antecedentes de neumonía intersticial, neumonía inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requiera tratamiento con esteroides o neumonitis activa con síntomas clínicos, u otras enfermedades pulmonares moderadas o graves que afecten gravemente la función pulmonar;

6. Presencia de insuficiencia gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que pueda afectar la deglución (ingesta) o la absorción del fármaco del estudio (por ejemplo, enfermedad ulcerosa, vómitos o diarrea no controlados, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado, antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal activa (como la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa), etc.); 9. Paciente conocido con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o con hepatitis B o C activa, excepto en los siguientes casos:

1) Los pacientes con anticuerpos contra el antígeno del núcleo de la hepatitis B (HBcAb) positivos y antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) negativos durante el período de cribado pueden participar en este estudio; 2) Los pacientes que son HBsAg positivos y cuyo ADN del VHB es inferior al límite inferior de detección pueden ser incluidos, y el riesgo será evaluado por el investigador; si es necesario, se debe recibir terapia anti-VHB durante todo el período de tratamiento del estudio para evitar la activación viral; 3) Los pacientes con anticuerpos contra el VHC positivos solo pueden ser incluidos si el resultado de la prueba de PCR del ARN del VHC es negativo; 10. Pacientes mujeres que estén embarazadas, en período de lactancia o que tengan la intención de quedar embarazadas durante el estudio; 11. Cualquier otra enfermedad o condición clínicamente significativa que, en opinión del investigador, pueda afectar el cumplimiento del protocolo (como antecedentes de enfermedad psiquiátrica o abuso de sustancias), o afectar la firma del consentimiento informado por parte del paciente (como el uso de drogas y el abuso de sustancias), o que haría que fuera inapropiado participar en este estudio clínico.