Un estudio clínico de fase II sobre la eficacia y la seguridad de tislelizumab en combinación con fruquintinib y chidamide en el tratamiento del cáncer colorrectal irresecable o avanzado con micrometástasis hepáticas y con estabilidad de microsatélites (MSS/pMMR).

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 18 años y ≤ 75 años.
• Tiempo de supervivencia previsto ≥ 18 semanas.
• Diagnóstico de pMMR confirmado por PCR para estabilidad de microsatélites (MSS) o baja inestabilidad de microsatélites (MSI-L), o por inmunohistoquímica para las proteínas de reparación del desajuste del ADN (MMR), incluyendo la expresión de las proteínas MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2, lo que resulta en la ausencia de deleción de proteínas.
• Pacientes con adenocarcinoma colorrectal localmente avanzado no reseccable o metastásico confirmado histológica y/o citológicamente, con metástasis hepáticas (excluyendo el carcinoma adenosquamoso mixto con otros tipos patológicos).
• La puntuación ECOG PS se encuentra en el rango de 0-1.
• Fracaso del tratamiento previo con quimioterapia basada en fluorouracilo, oxaliplatino e irinotecán, con evidencia de imagen (como tomografías computarizadas) o evidencia clínica (como informes citológicos de nueva ascitis o derrame pleural) que demuestre la progresión de la enfermedad durante o después del tratamiento, o la interrupción del tratamiento debido a intolerancia a la toxicidad.
• Pacientes con funciones orgánicas y de médula ósea adecuadas, con valores de las pruebas de laboratorio dentro de los 7 días previos a la inclusión que cumplan los siguientes requisitos:

1. Hemograma: recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L; recuento de plaquetas (PLT) ≥ 100 × 109/L; nivel de hemoglobina (HGB) ≥ 9,0 g/dL.

2. Función hepática: bilirrubina sérica total (TBIL) ≤ 1,5 × el límite superior de la normalidad (ULN); alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3,0 × ULN en pacientes sin metástasis hepáticas, y ALT y AST ≤ 5,0 × ULN en pacientes con metástasis hepáticas; albúmina sérica ≥ 25 g/L.

3. Función renal: creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 x ULN. 4) Los pacientes con resultados de rutina de orina que muestren proteínas en orina <2+ o pruebas de orina de rutina que muestren proteínas en orina ≥ 2+ en la línea de base deben someterse a una recolección de orina de 24 horas y una cuantificación de proteínas en orina de 24 horas < 1 g.

5) Función de coagulación: razón normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × ULN y tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1,5 × ULN.

Criterios de exclusión:

• Exposición previa a cualquier anticuerpo anti-PD-1, anticuerpo anti-PD-L1, inhibidor de HDAC o irinotecán.
• Recepción de cualquier fármaco de investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Participación concurrente en otro estudio clínico interventional, excepto en un estudio clínico observacional (no interventional) o en la fase de seguimiento de un estudio interventional.
• Recepción de la última dosis de terapia antitumoral (quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia tumoral o embolización tumoral) dentro de las 3 semanas previas a la primera dosis.
• Recepción de radioterapia dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis.
• Pacientes que hayan recibido radioterapia hace más de 4 semanas antes de la primera dosis con cualquier reacción tóxica relacionada con la radioterapia, como neumonía por radiación, hepatitis por radiación, enteritis por radiación, incluyendo solo síntomas clínicos, o que requieran terapia con glucocorticoides.
• Uso de fármacos inmunosupresores dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis, excluyendo los glucocorticoides tópicos en aerosol nasal, inhalación u otras vías o dosis fisiológicas de glucocorticoides sistémicos (es decir, no más de 10 mg/día de prednisona o dosis equivalentes de otros glucocorticoides).
• Recepción de una vacuna atenuada viva dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis o planificación de recibirla durante el período del estudio.
• Procedimiento quirúrgico mayor (craniotomía, toracotomía o cirugía a corazón abierto) o herida, úlcera o fractura no curada dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis.
• Presencia de toxicidad (excluyendo la alopecia, anomalías de laboratorio no clínicamente significativas y asintomáticas) de la terapia antineoplásica previa que no se haya resuelto a ≤ grado 1 según los criterios comunes de terminología para eventos adversos del NCI (CTCAE) Versión 5.0 (NCI CTCAE Versión 5.0) antes de la primera dosis.
• Presencia conocida de metástasis del SNC sintomáticas y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con tratamiento previo para metástasis cerebrales pueden participar en el estudio siempre que las metástasis cerebrales hayan permanecido estables durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio; y que los síntomas neurológicos se hayan resuelto a ≤ grado 1 según la versión 5.0 de NCI CTCAE.
• Enfermedad autoinmune activa que requiera terapia sistémica (por ejemplo, uso de fármacos para aliviar la enfermedad, corticosteroides o inmunosupresores) dentro de los 2 años previos a la primera dosis. Se permiten terapias alternativas (por ejemplo, tiroxina, insulina o corticosteroides fisiológicos para insuficiencia adrenal o pituitaria). Antecedentes conocidos de inmunodeficiencia primaria. Para los pacientes con solo anticuerpos autoinmunes positivos, la presencia de enfermedades autoinmunes debe confirmarse a discreción del investigador.
• Pacientes con tuberculosis activa conocida que estén recibiendo tratamiento antituberculoso o que hayan recibido tratamiento antituberculoso dentro del año previo a la primera dosis.
• Conocimiento de enfermedad pulmonar intersticial que requiera terapia con hormonas esteroides.
• Conocimiento de hepatitis B aguda o crónica activa (HBsAg positivo y ADN-HBV ≥ 200 UI/mL o ≥ 103 copias/mL) o hepatitis C aguda o crónica activa (anticuerpo HCV positivo y ARN-HCV positivo).
• Infectado con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpo VIH 1/2 positivo), con conocimiento de estar infectado con sífilis.
• Infecciones graves que se encuentren en fase activa o mal controladas en la práctica clínica. Infección grave, incluyendo, entre otras, la hospitalización por complicaciones de la infección, bacteriemia o neumonía grave, dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis.
• Malnutrición significativa, como la necesidad de soluciones nutricionales intravenosas; excepto la malnutrición corregida hace más de 4 semanas antes de la primera dosis.
• Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase II-IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York); arritmias sintomáticas o mal controladas.
• Hipertensión arterial no controlada (presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg) incluso con tratamiento estándar.
• Cualquier evento tromboembólico arterial, incluyendo infarto de miocardio, embolia pulmonar y angina inestable, dentro de los 6 meses previos a la inclusión.
• Antecedentes de trombosis venosa profunda o cualquier otro evento tromboembólico grave (trombosis derivada de un puerto IV o catéter implantable, o trombosis venosa superficial no se considera un evento tromboembólico "grave") dentro de los 3 meses previos a la inclusión.
• Encefalopatía hepática, síndrome hepatorrenal o cirrosis de clase B o más grave de Child-Pugh.
• Antecedentes de perforación gastrointestinal y/o fístula en los últimos 6 meses; antecedentes de úlcera péptica, antecedentes de obstrucción intestinal (incluyendo obstrucción intestinal incompleta que requiera nutrición parenteral), resección intestinal extensa (colectomía parcial o resección extensa del intestino delgado complicada por diarrea crónica), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, absceso abdominal o diarrea crónica a largo plazo. Implantes de stent intestinales.

-\> 3 deposiciones blandas al día en la línea de base, lo que sugiere una predisposición a enfermedades del colon o intestino delgado con síntomas incontrolables.

• Antecedentes de alergia o intolerancia conocida al sulfato de atropina o al loperamida o al antiemético apropiado en combinación con FOLFIRI.
• Trastornos metabólicos no controlados u otras enfermedades orgánicas o sistémicas no malignas o reacciones secundarias al cáncer que puedan conducir a un mayor riesgo médico y/o incertidumbre en la evaluación de la supervivencia.
• Antecedentes conocidos de trastornos de la coagulación o trastornos hemorrágicos hereditarios.
• Cualquier evento hemorrágico que ponga en peligro la vida en los últimos 3 meses, incluyendo la necesidad de terapia de transfusión de sangre, tratamiento quirúrgico o local, o terapia farmacológica en curso.
• Alto riesgo de sangrado según lo determine el investigador: cirrosis con várices esofagogástricas fundicas graves, eventos hemorrágicos intermitentes o persistentes no fatales (incluyendo, entre otros, heces sanguinolentas intermitentes o sangre oculta positiva debido a lesiones intestinales primarias, hemoptisis intermitente debido a metástasis pulmonares).

Accidente cerebrovascular (incluyendo ataque isquémico transitorio) en los últimos 6 meses.

• Uso de aspirina (>325 mg/día) u otros AINE que se sepa que inhiben la función plaquetaria durante 10 días consecutivos dentro de los 10 días previos a la primera dosis.
• Tratamiento con anticoagulantes orales o parenterales o trombolíticos durante 10 días consecutivos dentro de los 10 días previos a la primera dosis. Sin embargo, se permite el uso profiláctico de anticoagulantes.
• Derrame pleural, ascitis y derrame pericárdico con síntomas clínicos o que requieran drenaje, excepto pequeñas cantidades de derrame pleural, pequeñas cantidades de ascitis y pequeñas cantidades de derrame pericárdico sin síntomas clínicos solo en la imagen.
• Antecedentes de otros cánceres primarios, excepto: cánceres en respuesta completa durante al menos 2 años antes de la inclusión y que no requieran otro tratamiento durante el período del estudio; cáncer de piel no melanoma o nevos melanocíticos adecuadamente tratados sin evidencia de recurrencia; carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de recurrencia.
• Antecedentes conocidos de trasplante de órganos alogénicos y trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas.
• Se sabe que es alérgico a cualquier componente de anticuerpo monoclonal.
• Pacientes en período de embarazo o lactancia.
• Antecedentes de abuso de alcohol o drogas.
• Otras enfermedades agudas o crónicas, trastornos psiquiátricos o valores anormales de las pruebas de laboratorio que puedan dar lugar a los siguientes resultados: aumento del riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o interferencia con la interpretación de los resultados del estudio y, a discreción del investigador, clasificación del paciente como no elegible para la participación en este estudio.