Seguridad de trifluridina/tipiracil en pacientes con deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa diagnosticados con cáncer colorrectal metastásico o cáncer gastroesofágico.

Criterios de inclusión:

1. El paciente debe haber firmado y fechado un formulario de consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento específico del ensayo. Cuando el paciente no pueda dar su consentimiento por escrito, una persona de confianza de su elección, independiente del investigador o del patrocinador, puede confirmar por escrito el consentimiento del paciente.

2. Documentación histológica o citológica de adenocarcinoma del colon o recto o cáncer gastroesofágico (esófago inferior, unión gastroesofágica y gástrico).

3. Cáncer colorrectal o gastroesofágico metastásico sincrónico o metacrónico.

4. Presencia de al menos una lesión medible según RECIST v1.1.

5. No haber recibido terapia previa para la enfermedad metastásica.

6. Deficiencia conocida de DPD, definida como concentración de uracilo en plasma ≥16 ng/ml. Para concentraciones de uracilo en plasma de \[16-20\[ ng/ml, la determinación de uracilo en plasma debe repetirse en un plazo de 7 días para confirmar que la concentración de uracilo en plasma es ≥16 ng/ml. Si el segundo resultado es diferente (es decir, la concentración de uracilo <16 ng/ml), se debe mantener el resultado favorable y no se debe incluir al paciente si solo la primera concentración de uracilo en plasma es ≥16 ng/ml.

7. Edad ≥18 años.

8. Estado funcional según el Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) ≤1.

9. Función adecuada de la médula ósea, los riñones y el hígado, según se evidencie mediante los siguientes requisitos de laboratorio dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio:

1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1.500/mm³ sin modificadores de la respuesta biológica, como el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), dentro de los 21 días previos al inicio del tratamiento del estudio.

2. Recuento de plaquetas ≥100.000/mm³, sin transfusión de plaquetas dentro de los 21 días previos al inicio del tratamiento del estudio.

3. Hemoglobina (Hb) ≥9 g/dL, sin transfusión de sangre o eritropoyetina dentro de los 21 días previos al inicio del tratamiento del estudio.

4. Creatinina sérica ≤1,5 x el límite superior de la normalidad (LSN).

5. Tasa de filtración glomerular, según se evalúe mediante la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥50 ml/min por 1,73 m², calculada mediante la fórmula abreviada de la Modificación de la Dieta en la Enfermedad Renal (MDRD).

6. Bilirrubina total ≤1,5 x LSN.

7. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 x LSN (≤5 x LSN para pacientes con afectación hepática por su cáncer).

8. Fosfatasa alcalina (ALP) ≤2,5 x LSN (≤5,0 x LSN para pacientes con afectación hepática por su cáncer y/o metástasis óseas).

9. Relación normalizada internacional (RNI) ≤1,5 o tiempo de protrombina (TP) ≤1,5 x LSN. Nota: Se permitirá la participación de pacientes con una dosis estable (la dosis no ha cambiado en al menos 28 días) de terapia anticoagulante si no presentan signos de sangrado o coagulación y los resultados de las pruebas de RNI/TP y TPT/aPTT son compatibles con una relación beneficio-riesgo aceptable, a discreción del investigador. En tal caso, no se aplicarán los límites indicados.

10. Para mujeres en edad fértil, prueba de embarazo con beta-hCG sérica negativa obtenida dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio. Las mujeres que no están en edad fértil son pacientes que han pasado la menopausia o que están permanentemente esterilizadas (por ejemplo, oclusión tubárica, histerectomía, salpingectomía bilateral).

11. Para mujeres en edad fértil y hombres, acuerdo para utilizar un método anticonceptivo adecuado durante toda la duración de la participación en el estudio y hasta 7 meses después de la finalización de la terapia.

12. Disposición y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

13. Afiliación al Sistema de Seguridad Social (o equivalente).

Criterios de exclusión:

1. Cáncer previo o concurrente que sea distinto en el sitio primario o la histología del cáncer colorrectal o gastroesofágico dentro de los 5 años previos a la inclusión en el estudio, excepto el cáncer de cuello uterino in situ tratado de forma curativa, el cáncer de piel no melanoma y los tumores superficiales de la vejiga \[Ta (tumor no invasivo), Tis (carcinoma in situ) y T1 (invasión de la lámina propia)\].

2. Radioterapia dentro de los 28 días previos a la primera dosis de tratamiento.

3. Enfermedad cardíaca activa, que incluya cualquiera de las siguientes:

1. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática ≥clase 3 o 4 de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA).

2. Angina inestable grave (síntomas de angina en reposo).

3. Infarto de miocardio hace menos de 12 meses antes de la primera dosis de tratamiento.

4. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica ≥140 mmHg o presión diastólica ≥90 mmHg) a pesar del tratamiento médico óptimo.

5. Infección activa ≥grado 2 (NCI CTCAE v.5.0).

6. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

7. Infección crónica por hepatitis B o C (si el estado de hepatitis no se puede obtener de los registros médicos, se requiere una nueva prueba).

8. Trastorno convulsivo que requiera medicación.

9. Tumores metastásicos cerebrales o meníngeos sintomáticos.

10. Antecedentes de trasplante de órganos.

11. Hipersensibilidad conocida a alguno de los fármacos del estudio, las clases de fármacos del estudio o cualquier constituyente de los productos.

12. En caso de tratamiento planificado con oxaliplatino: Neuropatía periférica >grado 1 (NCI CTCAE v.5.0).

13. En caso de tratamiento planificado con bevacizumab: Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o traumatismo significativo dentro de los 28 días previos a la primera dosis de tratamiento.

14. En caso de tratamiento planificado con bevacizumab: Evidencia o antecedentes de cualquier trastorno hemorrágico, independientemente de la gravedad. Cualquier evento hemorrágico o de sangrado ≥grado 3 de la CTCAE v.5.0 dentro de las 4 semanas previas al inicio de la medicación del estudio.

15. En caso de tratamiento planificado con trastuzumab o panitumumab o bevacizumab: Enfermedad pulmonar intersticial con signos y síntomas persistentes.

16. Incapacidad para tragar medicamentos orales.

17. Cualquier condición de malabsorción no controlada.

18. Pacientes embarazadas o en período de lactancia. Las mujeres en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo en suero un máximo de 7 días antes del inicio del tratamiento, y se debe documentar un resultado negativo antes del inicio del fármaco del estudio.

19. Pacientes que no estén dispuestos o no puedan cumplir con el seguimiento médico requerido por el ensayo debido a razones geográficas, familiares, sociales, de abuso de sustancias, médicas o psicológicas, o cualquier condición que, en opinión del investigador, interfiera con la participación del paciente en el estudio o la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.

20. Participación en otro estudio clínico con un producto de investigación durante los últimos 30 días antes de la inclusión.

21. Pacientes que puedan estar relacionados o ser dependientes del sitio del patrocinador o del investigador.

22. Personas privadas de su libertad o bajo custodia o tutela, o con incapacidad legal o capacidad legal limitada.