Terapia personalizada con conjugados anticuerpo-fármaco basada en pruebas de ARN y proteínas para el tratamiento de tumores sólidos avanzados o metastásicos (el ensayo de detección y tratamiento ADC MATCH)

Criterios de inclusión:

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN DEL PROTOCOLO DE SELECCIÓN:
• Los pacientes deben tener un tumor sólido confirmado histológicamente que requiera tratamiento y cumplir con uno de los siguientes criterios:

• Los pacientes deben tener una enfermedad que no sea susceptible de tratamiento con intención curativa Y
• Los pacientes que hayan presentado progresión de la enfermedad después del tratamiento con todas las terapias disponibles para su enfermedad, de las cuales se sabe que confieren beneficio, o que sean intolerantes a dicho tratamiento, serán elegibles, siempre que se cumplan otros criterios de elegibilidad. Si el paciente está recibiendo actualmente tratamiento sin progresión, el médico debe haber evaluado que el tratamiento actual ya no beneficia al paciente o que el paciente no tolera el tratamiento. Los pacientes pueden ser seleccionados para ADC MATCH si han recibido tres o menos líneas de quimioterapia en el entorno avanzado/metastásico y se espera que necesiten un cambio de tratamiento en un plazo de 6 meses, y se considera que ADC MATCH es la terapia de línea siguiente adecuada Y
• Pacientes con enfermedad para la cual no existe un tratamiento estándar que haya demostrado conferir beneficio O
• Pacientes que estén dispuestos a renunciar a las terapias estándar conocidas que confieren beneficio

• NOTA: Los pacientes pueden estar en tratamiento en el momento de iniciar el Protocolo de Selección si el paciente está interesado en recibir tratamiento en ADC MATCH tras la progresión, y el médico considere que esto es apropiado.
• El paciente debe haberse sometido a pruebas de ARN en un entorno del Programa de Mejora de Laboratorios Clínicos (CLIA) o debe enviar tejido de archivo para determinar la sobreexpresión de ARN de los objetivos de interés (TOI) de ADC mediante el ensayo TARGET. Los pacientes que presenten una alta expresión de ARN de TOI tendrán una confirmación de la expresión de TOI mediante el ensayo de inmunohistoquímica (IHC) CLIA en el MD Anderson Cancer Center (MDACC). Solo los pacientes con expresión confirmada de proteína TOI serán elegibles para ser asignados a un grupo de tratamiento. También se puede realizar una confirmación retrospectiva en otro laboratorio central. (Una proporción de las muestras de pacientes que presenten resultados negativos para la sobreexpresión de ARN puede ser analizada para comprender mejor la concordancia entre el ensayo TARGET y los ensayos de inmunohistoquímica (IHC), según la disponibilidad de fondos y tejido. Solo los pacientes con expresión de ARN y proteína serán elegibles para recibir tratamiento en ADC MATCH).
• Los pacientes deben estar dispuestos a someterse a biopsias tumorales obligatorias antes del tratamiento y durante el mismo. Los pacientes que no den su consentimiento para estas biopsias de investigación no serán elegibles para la preselección. Los pacientes que hayan sido seleccionados y hayan dado su consentimiento para un grupo de tratamiento, pero que se determine que tienen una enfermedad que no se puede biopsiar de forma segura, serán elegibles para recibir tratamiento siempre que se cumplan todos los demás criterios de elegibilidad.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible (según la imagen radiológica de los últimos 2 meses).

• Nota: Los pacientes con enfermedad metastásica activa que no es medible, pero que se espera que sean elegibles para un grupo de tratamiento, pueden ser seleccionados después de una discusión con el investigador principal (PI).
• Edad ≥ 18 años. Dado que actualmente no se dispone de datos sobre la dosis o los eventos adversos (EA) del uso de los agentes de investigación del Programa de Evaluación de la Terapia contra el Cáncer (CTEP) que se utilizarán en el estudio en pacientes < 18 años, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-2 según la evaluación más reciente (Karnofsky ≥ 50%).
• No tener antecedentes de dependencia de transfusiones.
• No tener antecedentes de supresión persistente de la médula ósea (recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mL y plaquetas ≥ 100.000/mL no atribuible a la terapia activa; los pacientes que estén recibiendo actualmente terapia supresora de la médula ósea pueden someterse a una evaluación para el protocolo de selección, pero no pueden recibir tratamiento en ninguno de los grupos de tratamiento a menos que la supresión de la médula ósea se revierta al suspender la terapia supresora) (No se realizarán nuevas pruebas para el protocolo de selección, sino que se evaluarán los resultados de laboratorio existentes para evaluar la elegibilidad).
• Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) institucional. Se permite el síndrome de Gilbert documentado si la bilirrubina total es ≤ 3 × LSN (No se realizarán nuevas pruebas para el protocolo de selección, sino que se evaluarán los resultados de laboratorio existentes para evaluar la elegibilidad).
• Transaminasa aspártico (transaminasa glutámico-oxalacético [SGOT])/transaminasa alanina (transaminasa glutámico-pirúvico [SGPT]) ≤ 2,5 × LSN institucional. Las transaminasas de hasta 5 × LSN en presencia de metástasis hepáticas no están permitidas para iniciar el protocolo de selección, pero sí para los grupos de tratamiento (No se realizarán nuevas pruebas para el protocolo de selección, sino que se evaluarán los resultados de laboratorio existentes para evaluar la elegibilidad).
• Creatinina ≤ LSN institucional O tasa de filtración glomerular ≥ 60 mL/min/1,73 m² para pacientes con niveles de creatinina superiores al normal institucional, a menos que existan datos que respalden un uso seguro con valores de función renal más bajos, no inferiores a 30 mL/min/1,73 m² (No se realizarán nuevas pruebas para el protocolo de selección, sino que se evaluarán los resultados de laboratorio existentes para evaluar la elegibilidad).
• Los pacientes deben tener albúmina ≥ 3 g/dL.
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de la seguridad o la eficacia de los agentes de investigación son elegibles para este estudio.
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o con antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la clasificación funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York. Para ser elegibles para este estudio, los pacientes deben estar en la clase 2B o superior.
• Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas. No se requiere una prueba de embarazo.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• CRITERIOS DE INCLUSIÓN ADICIONALES PARA LOS GRUPOS DE TRATAMIENTO:
• Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero en el momento de la selección para el grupo de tratamiento.
• Los efectos de los fármacos del estudio sobre el feto humano en desarrollo son desconocidos. Por esta razón y porque se sabe que los agentes de investigación, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados (hormonales o de barrera) antes de la inclusión en el estudio, durante la participación en el estudio y durante 6 meses después de la finalización de la administración del fármaco del estudio (a menos que se indique lo contrario en la sección de elegibilidad [Sección 2] de los protocolos del grupo de tratamiento). Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar inmediatamente a su médico tratante. Los hombres que reciban tratamiento o que estén incluidos en este protocolo también deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados antes de la inclusión en el estudio, durante la participación en el estudio y durante 4 meses después de la finalización de la administración del fármaco del estudio.
• Hemoglobina > 9,0 g/dL.
• Leucocitos ≥ 3000/mL.
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mL.
• Plaquetas ≥ 100.000/mL.
• El paciente debe estar dispuesto a firmar el formulario de consentimiento del grupo de tratamiento correspondiente.
• Los pacientes deben haber recibido no más de 3 líneas de quimioterapia previas en el entorno avanzado/metastásico. La terapia administrada durante solo 1 ciclo y suspendida debido a la toxicidad en ausencia de progresión de la enfermedad no se contará como una línea de terapia. La quimioterapia radiosensibilizadora, si se administra solo con radioterapia, no se considerará una línea de terapia.
• Los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que estén en terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable en los últimos 6 meses son elegibles para este estudio.
• Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con terapia supresora, si está indicada.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por VHC que estén recibiendo tratamiento actualmente, son elegibles si tienen una carga viral de VHC indetectable.
• CRITERIOS DE INCLUSIÓN DEL GRUPO A:
• Los pacientes deben cumplir con todos los criterios de elegibilidad descritos en el protocolo de selección de ADC MATCH en el momento del registro en el grupo A de tratamiento.
• El paciente debe tener una alta expresión de proteína Trop-2 (IHC 2+ o 3+) determinada por el ensayo de inmunohistoquímica (IHC) del Programa de Mejora de Laboratorios Clínicos (CLIA) del MD Anderson Cancer Center.

• Los pacientes que se hayan sometido a pruebas de IHC de Trop-2 sin pruebas de ARN o que tengan una expresión de IHC de Trop-2 de 2 o 3+, pero que no tengan expresión de Trop-2 detectada en las pruebas de ARN, no serán elegibles para el ensayo.
• Los pacientes que tengan expresión de ARN de Trop-2 y una expresión de IHC de Trop-2 de 2+ o 3+ en otra prueba de IHC de Trop-2 se someterán a pruebas de Trop-2 con el ensayo de IHC integral del MDACC.
• Los pacientes que ya tengan pruebas de expresión de ARN que demuestren la expresión de ARN de Trop-2, así como pruebas de IHC en la plataforma CLIA del MDACC, serán elegibles para la inscripción después de la revisión de los resultados por el equipo de apoyo para la toma de decisiones en oncología de precisión, sin tener que repetir los resultados de IHC de Trop-2 como parte de la preselección. Los pacientes que hayan tenido un resultado de prueba de Trop-2 de 2+ realizado fuera del MDACC deberán someterse a un análisis de IHC de Trop-2 del MDACC antes de la inscripción.
• CRITERIOS DE INCLUSIÓN DEL GRUPO B:
• Los pacientes deben cumplir con todos los criterios de elegibilidad descritos en el protocolo de selección de ADC MATCH en el momento del registro en el grupo B de tratamiento.
• El paciente debe tener una alta expresión de proteína Nectin-4 (IHC 2+ o 3+) determinada por el ensayo de inmunohistoquímica (IHC) del Programa de Mejora de Laboratorios Clínicos (CLIA) del MD Anderson Cancer Center.
• CRITERIOS DE INCLUSIÓN DEL GRUPO C:
• Los pacientes deben cumplir con todos los criterios de elegibilidad descritos en el protocolo de selección de ADC MATCH en el momento del registro en el grupo C de tratamiento.
• El paciente debe tener expresión de proteína HER2 (IHC 2+ o 3+) determinada por el ensayo de IHC del MD Anderson Cancer Center (MDACC).

• Los pacientes que se hayan sometido a pruebas de IHC de HER2 sin pruebas de ARN o que tengan una expresión de IHC de HER2 de 2 o 3+, pero que no tengan expresión de HER2 detectada en las pruebas de ARN, no serán elegibles para el ensayo.
• Los pacientes que tengan expresión de ARN de HER2 y una expresión de IHC de HER2 de 3+ o 2+ en otra prueba de IHC de HER2 se someterán a pruebas de HER2 con el ensayo de IHC integral del MDACC.
• Los pacientes que ya tengan pruebas de expresión de ARN que demuestren la expresión de ARN de HER2, así como pruebas de IHC en la plataforma CLIA del MDACC, serán elegibles para la inscripción después de la revisión de los resultados por el equipo de apoyo para la toma de decisiones en oncología de precisión, sin tener que repetir los resultados de IHC de HER2 como parte de la preselección. Los pacientes que hayan tenido un resultado de prueba de HER2 de 2+ realizado fuera del MDACC deberán someterse a un análisis de IHC de HER2 del MDACC antes de la inscripción.
• Las mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados (hormonales o de barrera) antes de la inclusión en el estudio, durante la participación en el estudio y durante 7 meses después de la finalización de la administración del fármaco del estudio. Las mujeres no deben amamantar durante el período de tratamiento del estudio y durante 7 meses después de la finalización de la administración del fármaco del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar inmediatamente a su médico tratante. Los hombres que reciban tratamiento o que estén incluidos en este protocolo también deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados antes de la inclusión en el estudio, durante la participación en el estudio y durante 4 meses después de la finalización de la administración del fármaco del estudio. Las pacientes deben evitar donar u obtener óvulos para su propio uso desde el momento de la selección durante todo el período de tratamiento del estudio y durante al menos 7 meses después de la administración final del fármaco del estudio. Las pacientes pueden considerar la posibilidad de preservar los óvulos antes de la inscripción en el estudio. Los hombres deben evitar la congelación o donación de esperma durante el estudio y durante 6 meses después de la administración final del fármaco del estudio. Se debe considerar la posibilidad de preservar el esperma antes de la inscripción en el estudio.
• LVEF ≥ 50% dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.

Criterios de exclusión: * CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DEL PROTOCOLO DE SELECCIÓN:

• Pacientes con metástasis cerebrales nuevas o progresivas (metástasis cerebrales activas) o enfermedad leptomeningea. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si la exploración de imagen cerebral de seguimiento realizada 4 semanas después de la terapia dirigida al sistema nervioso central no muestra evidencia de progresión.
• Afección cardiovascular clínicamente significativa que incluye: (1) antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (clase de la Asociación Cardíaca de Nueva York > 2), (2) cualquier antecedente de angina inestable, (3) infarto de miocardio en los últimos 12 meses, o (4) cualquier antecedente de arritmia supraventricular o ventricular que requiera tratamiento o intervención en los últimos 12 meses.
• Antecedentes o presencia de electrocardiograma (ECG) anormal que, en opinión del investigador, sea clínicamente relevante.
• Afección corneal activa o crónica, que incluye, entre otras, el síndrome de Sjögren, la distrofia corneal de Fuchs (que requiere tratamiento), antecedentes de trasplante de córnea, queratitis herpética activa y/o afecciones oculares activas que requieran tratamiento/monitorización continuos, como la degeneración macular relacionada con la edad en fase húmeda que requiere inyecciones intravítreas, la retinopatía diabética activa con edema macular, la presencia de papiledema y la visión monocular adquirida.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a los ADCs utilizados en el estudio.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis que requiera terapia con esteroides.
• Neuropatía periférica de grado 2 o superior.
• Pacientes que requieran el uso de anticoagulantes derivados de la cumarina a dosis completas, como la warfarina. Se permite el uso de heparina de bajo peso molecular para uso profiláctico o terapéutico. Se permiten los inhibidores del factor X.

• Nota: No se debe iniciar la warfarina mientras el paciente está incluido en los grupos de tratamiento. La interrupción de la anticoagulación para la biopsia debe realizarse según las prácticas estándar del centro.
• Las mujeres embarazadas están excluidas del estudio porque los fármacos del estudio son agentes experimentales o aprobados con potencial de causar efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido, pero potencial, de reacciones adversas en los lactantes durante la lactancia debido al tratamiento de la madre con cualquiera de los fármacos del estudio, se debe interrumpir la lactancia materna si la madre recibe alguno de los fármacos del estudio.
• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN ADICIONALES PARA LOS GRUPOS DE TRATAMIENTO:
• Los pacientes deben tener un período de eliminación adecuado de la terapia previa en el momento del inicio del tratamiento del estudio: 4 semanas después de una cirugía importante; 4 semanas después de la terapia basada en anticuerpos; 2 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto) después de cualquier terapia dirigida o terapia de moléculas pequeñas; 3 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto) después de la quimioterapia o 6 semanas en el caso de ciertas terapias (por ejemplo, radioterapia extensa, mitomicina C y nitrosoureas); y 4 semanas después de la radioterapia. Los pacientes deben haber recibido no más de 3 líneas de quimioterapia previas. La supresión de testosterona como tratamiento de apoyo para el cáncer de próstata resistente a la castración y la supresión ovárica en pacientes premenopáusicas con cáncer de mama que tienen un papel de tratamiento de apoyo y no un papel de tratamiento antitumoral (con análogos de la hormona liberadora de luteína) se permitirán si los pacientes estaban recibiendo estos tratamientos de apoyo antes de comenzar el estudio. Se permitirá el uso de medicamentos modificadores óseos (bifosfonatos o denosumab). La radioterapia paliativa de lesiones no objetivo está permitida, pero la presencia de metástasis nuevas o que empeoran se considerará enfermedad progresiva. Si existe evidencia clara de beneficio clínico, se puede continuar el tratamiento del estudio 2 semanas después de la finalización de la radioterapia paliativa de las lesiones que no son lesiones objetivo. Los pacientes pueden estar en tratamiento durante el cribado del grupo de tratamiento.
• Pacientes que estén recibiendo actualmente otros agentes experimentales.
• Recibieron terapia sistémica con corticosteroides a > 20 mg/día de prednisona o equivalente en el plazo de 1 semana antes del día 1 del ciclo 1.
• Pacientes que no se han recuperado de las reacciones adversas debidas a la terapia antitumoral previa (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1), con la excepción de la alopecia.
• Cuando el intervalo QT corregido (QTc) mediante la fórmula de Fridericia es < 120 ms, > 450 ms en hombres y > 470 ms en mujeres. Cuando el QTc mediante la fórmula de Rautaharju es ≥ 120 ms, > 450 ms en hombres y > 470 ms en mujeres.
• Infección no controlada que requiera el uso de antibióticos, antivirales o antifúngicos por vía intravenosa.
• Recibieron una vacuna viva atenuada en el plazo de 30 días antes del día 1 del ciclo 1. Los pacientes incluidos no deben recibir vacunas vivas durante el estudio. Se permitirán las vacunas contra el COVID no vivas en el estudio, pero se recomienda evitar su uso durante el primer ciclo de tratamiento (desde 3 días antes del día 1 del ciclo 1 hasta el día 3 del ciclo 2).
• Pacientes con enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Otras afecciones médicas o psiquiátricas concurrentes que, en opinión del investigador, puedan ser propensas a confundir la interpretación del estudio o impedir la finalización de los procedimientos del estudio y los exámenes de seguimiento.
• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DEL GRUPO A:
• Pacientes con cáncer colorrectal avanzado, cáncer de urotelio, cáncer de cabeza y cuello documentados histológicamente (Nota: las excepciones incluyen pacientes con cáncer de células adenoides, cáncer de glándulas salivales, cáncer de tiroides y cáncer de paratiroides, que son elegibles), cáncer de mama triple negativo (CMTN), cáncer de mama HR-positivo, cáncer de mama HER2-positivo, cáncer de pulmón de células pequeñas, CPNP y cáncer de endometrio.

• Nota: Se permiten pacientes con cáncer de origen desconocido.
• Pacientes que hayan recibido apoyo con factores de crecimiento en el plazo de 2 semanas desde el inicio del tratamiento del estudio.
• La coadministración de sacituzumab govitecan-hziy (IMMU-132) con inhibidores de UGT1A1 puede aumentar la exposición sistémica al metabolito activo, SN-38. No se deben administrar inhibidores de UGT1A1 de forma concomitante con sacituzumab govitecan-hziy (IMMU-132) a menos que no haya alternativas terapéuticas.
• Tratamiento previo con un inhibidor de la topoisomerasa I.
• Tratamiento previo con un ADC dirigido a Trop-2.
• Tiene enfermedad inflamatoria intestinal crónica activa (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) o perforación gastrointestinal en los 6 meses previos al registro en el grupo A.
• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DEL GRUPO B:
• Pacientes con cáncer de urotelio avanzado, cáncer de cabeza y cuello documentados histológicamente (incluido el cáncer de glándulas salivales y el cáncer de células adenoides), cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer de la unión gastroesofágica, cáncer de esófago, cáncer de próstata o cáncer de pene.

• Nota: Se permiten pacientes con cáncer de origen desconocido.
• Uso concomitante de inhibidores o inductores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A4. El período de eliminación es de 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Antecedentes de diabetes mellitus no controlada en los 3 meses previos a la primera dosis del tratamiento del estudio. La diabetes mellitus no controlada se define como hemoglobina A1c ≥ 8% o hemoglobina A1c entre 7 y < 8% con síntomas asociados de diabetes (poliuria o polidipsia) que no se expliquen de otra manera.
• Queratitis o úlceras corneales activas conocidas. Se permiten pacientes con queratitis punctata superficial si la afección se está tratando adecuadamente.
• Hipersensibilidad conocida a enfortumab vedotin o a cualquier excipiente en la formulación del fármaco de enfortumab vedotin (incluidos histidina, trehalosa dihidrato y polisorbato 20), o hipersensibilidad conocida a bioproductos producidos en células de hámster chino.
• Tratamiento previo con un ADC con carga útil de vedotina.
• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DEL GRUPO C:
• Pacientes con cáncer de mama avanzado, cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNP), carcinoma colorrectal (CRC) o cáncer gástrico o de la unión gastroesofágica (GEJ) documentados histológicamente.

• Nota: Se permiten pacientes con cáncer de origen desconocido.
• Tratamiento previo con inhibidores de la topoisomerasa I en forma libre o en otras formulaciones.
• Anterior