Estudio ICE: Combinación de irinotecán más cetuximab y envafolimab como régimen de retreatment en mCRC.

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito firmado antes de que se realice cualquier procedimiento relacionado con el ensayo que no forme parte de la atención estándar del paciente.

Sujetos masculinos o femeninos de ≥ 18 años. Diagnóstico histológico confirmado de adenocarcinoma colorrectal. Diagnóstico de enfermedad metastásica. RAS (exones 2, 3 y 4 de NRAS y KRAS) y BRAF de tipo salvaje en la biopsia líquida en la fase de selección (según NGS). Eficacia de cualquier terapia de primera línea que contenga cetuximab o irinotecán con una respuesta importante obtenida (es decir, respuesta completa o parcial según los criterios RECIST v1.1).

Han transcurrido más de 2 meses desde la última dosis de cetuximab administrada en el tratamiento de primera línea antes de la aleatorización.

Enfermedad medible según los criterios RECIST v1.1. ECOG PS de 0 a 1 al inicio del ensayo. Esperanza de vida estimada de más de 12 semanas. Función hematológica adecuada definida por un recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥ 2,5 × 109/L con un recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, un recuento de linfocitos ≥ 0,5 × 109/L, un recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L y hemoglobina ≥ 9 g/dL (puede haber recibido transfusiones).

Función hepática adecuada definida por un nivel total de bilirrubina ≤ 1,5 × el límite superior del rango normal (ULN) y niveles de AST y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × ULN para todos los sujetos o niveles de AST y ALT ≤ 5 × ULN (para los sujetos con enfermedad metastásica documentada en el hígado).

Función renal adecuada definida por una depuración de creatinina estimada > 30 mL/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (o el método estándar institucional local).

Anticoncepción eficaz para los sujetos masculinos y femeninos durante todo el estudio y durante al menos 2 meses después de la última administración del tratamiento del estudio si existe riesgo de concepción (Nota: los efectos del fármaco del ensayo sobre el feto humano en desarrollo son desconocidos; por lo tanto, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar el uso de anticonceptivos eficaces, definidos como 2 métodos de barrera, o 1 método de barrera con un espermicida, un dispositivo intrauterino o el uso de anticonceptivos orales femeninos. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este ensayo, el médico tratante debe ser informado inmediatamente).

Criterios de exclusión:

• Cualquier contraindicación para el cetuximab y/o envafolimab. Antecedentes de malignidades previas o actuales distintos del carcinoma de colon, excepto el carcinoma de células basales y escamosas de la piel tratado de forma curativa o el carcinoma in situ del cuello uterino.

Embarazo. Lactancia. Participación en un estudio clínico o tratamiento con fármacos experimentales dentro de los 30 días anteriores a la inclusión.

Los sujetos que reciban agentes inmunosupresores (como esteroides) por cualquier motivo deben reducir gradualmente la dosis de estos fármacos antes de iniciar el tratamiento del ensayo, con la excepción de:

Sujetos con insuficiencia suprarrenal, que pueden continuar con corticosteroides a una dosis de reemplazo fisiológica, equivalente a ≤ 10 mg de prednisona al día. Esteroides intranasales, inhalados o tópicos, inyección local de esteroides (por ejemplo, inyección intraarticular). Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, premedicación para una tomografía computarizada). No debe haber síntomas neurológicos persistentes relacionados con la localización de la enfermedad en el cerebro (las secuelas que son consecuencia del tratamiento de las metástasis cerebrales son aceptables). Trasplante de órganos previo, incluido el trasplante de células madre alogénicas.

Infecciones agudas o crónicas significativas, que incluyen, entre otras:

Antecedentes conocidos de prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido.

Enfermedad autoinmune activa que podría empeorar al recibir un agente inmunostimulante:

Los sujetos con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis o enfermedad tiroidea hipo- o hipertiroidea que no requieran tratamiento inmunosupresor son elegibles.

Los sujetos que requieran terapia de reemplazo hormonal con corticosteroides son elegibles si los esteroides se administran solo con el propósito de reemplazo hormonal y a dosis ≤ 10 mg o equivalente de prednisona por día.

La administración de esteroides por una vía que se sepa que resulta en una exposición sistémica mínima (tópica, intranasal, intraocular o por inhalación) es aceptable.

Infección activa que requiera terapia sistémica. La administración previa o en curso de esteroides sistémicos para el manejo de un fenómeno alérgico agudo es aceptable siempre que se anticipe que la administración de esteroides se completará en 14 días, o que la dosis diaria después de 14 días será ≤ 10 mg por día de prednisona equivalente.

Hipersensibilidad grave conocida al producto de investigación o a cualquier componente de sus formulaciones, incluidas reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a anticuerpos monoclonales (NCI CTCAE v 5 Grado ≥ 3), cualquier antecedente de anafilaxia o asma no controlada (es decir, 3 o más características de asma parcialmente controlada).

Antecedentes de hipersensibilidad al polisorbato 80 que condujo a una toxicidad inaceptable que requirió la interrupción del tratamiento.

Toxicidad persistente relacionada con la terapia previa de Grado > 1 NCI-CTCAE v 5.0. Abuso conocido de alcohol o drogas. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/accidente cerebrovascular (< 6 meses antes de la inclusión), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inclusión), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (Clasificación de la Asociación Americana del Corazón de Nueva York Clase ≥ II) o arritmia cardíaca grave no controlada que requiera medicación.

Antecedentes de queratitis, queratitis ulcerosa o sequedad ocular grave. Dado que el uso de lentes de contacto también es un factor de riesgo para la queratitis y la ulceración, no se recomienda.

Otras afecciones médicas agudas o crónicas graves, que incluyen colitis inmunitaria, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis inmunitaria, fibrosis pulmonar o afecciones psiquiátricas, que incluyen ideación o comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo; o anomalías de laboratorio que puedan aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio, o que puedan interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera adecuado para la inclusión en este estudio.

Incapacidad legal o capacidad legal limitada.