Dostarlimab para el cáncer localmente avanzado o metastásico (no colorrectal/no endometrial) con tumores dMMR/MSI.

Criterios de inclusión:

1. El paciente debe haber firmado un formulario de consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento específico del ensayo.

2. Pacientes de 18 años o más.

3. Enfermedad localmente avanzada o metastásica documentada, sin tratamiento antineoplásico sistémico previo en estas situaciones y que no sea candidato para una resección quirúrgica completa.

4. Tumores sólidos dMMR/MSI-H histológicamente confirmados que no sean cánceres colorrectales o endometriales, e incluyendo uno de los siguientes: adenocarcinoma duodenal y de intestino delgado, adenocarcinoma gástrico y de la unión gastroesofágica con CPS <5, adenocarcinoma pancreático, adenocarcinoma de la ampolla de Vater, carcinoma adrenocortical, carcinoma de origen primario desconocido, carcinoma neuroendocrino (grado 3), todos primarios, y sarcoma de tejidos blandos, excepto el tumor del estroma gastrointestinal (GIST).

5. Si el paciente recibió terapia adyuvante para enfermedad no metastásica, esta terapia debe haberse completado más de 6 meses antes del diagnóstico de enfermedad metastásica o recurrente.

6. Disponibilidad de al menos 1 bloque de tejido tumoral o 20 portaobjetos (muestras de archivo [<2 años] o biopsia fresca del tumor primario y/o metástasis) para la confirmación centralizada del estado de MMR/MSI mediante inmunohistoquímica (IHQ) o secuenciación de nueva generación (NGS)/PCR, y para la investigación traslacional.

7. Los pacientes con tumores dMMR/MSI analizados mediante IHQ, PCR (solo para adenocarcinoma gástrico y de la unión gastroesofágica, y adenocarcinoma duodenal y de intestino delgado) y/o NGS en el centro de reclutamiento deben ser confirmados mediante una revisión central en un plazo de 24 horas (se proporcionará para la revisión central cada análisis de paciente anonimizado). Los pacientes no deben incluirse en el estudio hasta que el estado de dMMR/MSI sea confirmado por el comité de revisión.

Nota: En caso de resultado ambiguo de la IHQ (falta de control interno positivo, pérdida heterogénea de la expresión de la proteína MMR, pérdida ambigua de solo una proteína, incluyendo HMSH6 y PMS2), el estado MSI-H se evaluará mediante PCR o NGS para adenocarcinoma gástrico y de la unión gastroesofágica, y adenocarcinoma duodenal y de intestino delgado, y mediante NGS para otros tumores primarios. Basándose en los resultados de la IHQ y la PCR o NGS (la NGS se realizará de forma central en este caso), el patrocinador decidirá si la inclusión es posible.

8. Presencia de al menos una lesión medible dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento, según RECIST v1.1.

9. Estado de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG PS) 0-1.

10. Estado hematológico: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 10⁹/L; plaquetas ≥100 x 10⁹/L; hemoglobina ≥9 g/dL.

11. Función renal adecuada: nivel de creatinina sérica <120 µM, o aclaramiento >50 ml/min (Modificación de la Dieta en Enfermedad Renal [MDRD] o Cockcroft y Gault).

12. Función hepática adecuada: bilirrubina sérica ≤1,5 x el límite superior normal (LSN), alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤3,0 x LSN, a menos que estén presentes metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser ≤5 x LSN.

13. Para pacientes que no toman warfarina: razón normalizada internacional (RNI) <1,5 o tiempo de protrombina (TP) <1,5 x LSN y, ya sea tiempo de tromboplastina parcial (TTP) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aTTP) <1,5 x LSN. Los participantes que toman warfarina pueden incluirse con una dosis estable y una RNI terapéutica <3,5.

14. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa realizada dentro de las 72 horas antes de la fecha de aleatorización.

15. Los hombres y las mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante la duración de la participación en el ensayo y durante 4 meses después de la última dosis de dostarlimab (utilizado en primera línea o en el momento del cambio de tratamiento) o durante al menos 6 meses después de la última administración del agente quimioterapéutico utilizado en el brazo de control si no hay cambio de tratamiento con dostarlimab (según la versión actual del resumen de las características del producto (SmPC) de cada agente quimioterapéutico). Los hombres también deben aceptar no donar esperma y las mujeres deben aceptar no donar óvulos durante el período especificado.

16. Registro en un Sistema Nacional de Atención Sanitaria.

17. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con las visitas programadas, el calendario de tratamiento, las pruebas de laboratorio, las biopsias tumorales y otros requisitos del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Cáncer colorrectal y endometrial y todos los tumores primarios que no estén incluidos en el criterio de inclusión n.º 4.

2. Exposición previa a anticuerpos anti-PD-1 o anti-PD-L1 o anti-CTL-4 o tratamiento con inmunoterapia.

3. Exposición previa a cualquier fármaco de investigación dentro de las 4 semanas (6 semanas para anticuerpos monoclonales) antes de la primera dosis en el estudio.

4. Exposición previa a cualquier terapia antineoplásica sistémica o radioterapia para el cáncer para el que se incluye al paciente.

5. Enfermedad autoinmune activa: enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 2 años (excluyendo la terapia de reemplazo) o cualquier antecedente de enfermedad pulmonar intersticial (los pacientes con enfermedad autoinmune antigua con sustitución endocrina oral estable son elegibles).

6. Metástasis cerebrales o meningitis carcinomatosa no controladas u otra enfermedad concurrente o infecciones activas.

7. Pacientes con carcinoma gástrico HER2-positivo.

8. Otra enfermedad grave y no controlada no maligna o se considera que tiene un mal riesgo médico debido a un trastorno médico grave y no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa que requiere terapia sistémica. Los ejemplos específicos incluyen, entre otros, neumonitis activa no infecciosa; arritmia ventricular no controlada; infarto de miocardio reciente (en los 90 días); trastorno convulsivo mayor inestable; compresión inestable de la médula espinal; síndrome de la vena cava superior; o cualquier trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias que interfiera con la cooperación con los requisitos del estudio.

9. Trasplante alogénico de médula ósea previo o trasplante de órganos sólidos previo.

10. Ha recibido tratamiento con corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato y talidomida, y agentes anti-factor de necrosis tumoral) dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis de tratamiento adyuvante o se requiere que reciba medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el estudio. Se permiten los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo de adrenal >10 mg diarios de equivalentes de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa.

Nota 1: Los pacientes que han recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos y de baja dosis (por ejemplo, una dosis única de dexametasona para las náuseas) pueden incluirse en el estudio después de la aprobación del contacto médico.

Nota 2: se permite a los pacientes el uso de corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalados (con absorción sistémica mínima). Se permiten las dosis de reemplazo de adrenal, incluidas las dosis >10 mg diarios de equivalentes de prednisona. Se permite un tratamiento breve (menos de 3 semanas) con corticosteroides para la profilaxis (por ejemplo, alergia al medio de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (por ejemplo, reacción de hipersensibilidad de tipo tardío causada por un alérgeno de contacto).

11. Otra neoplasia maligna concomitante o previa que no sea la enfermedad que se está estudiando, excepto como se indica a continuación:

i. carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente, ii. carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel, iii. cáncer del que el paciente se encuentra en remisión completa durante >2 años.

12. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

13. Recibió vacuna viva dentro de los 14 días.

14. El paciente presenta presencia documentada de HBsAg [o HBcAb] en la visita de inclusión o dentro de los 3 meses previos a la primera dosis de la intervención del estudio.

El participante tiene un resultado positivo en la prueba de anticuerpos del virus de la hepatitis C (VHC) en la visita de inclusión o dentro de los 3 meses previos a la primera dosis de la intervención del estudio. Nota: Los participantes con un resultado positivo en la prueba de anticuerpos del VHC debido a una enfermedad resuelta previa pueden incluirse, siempre y cuando se obtenga una prueba de ARN del VHC negativa confirmatoria.

El participante tiene un resultado positivo en la prueba de ARN del VHC en la visita de inclusión o dentro de los 3 meses previos a la primera dosis de la intervención del estudio. Nota: La prueba de ARN del VHC es opcional y no se requiere que los participantes con una prueba de anticuerpos del VHC negativa se sometan también a la prueba de ARN del VHC.

15. Hipersensibilidad grave conocida previa al producto de investigación o a cualquier componente de su formulación.

16. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

17. Participación en otro ensayo clínico dentro de los 30 días previos a la primera administración del tratamiento del estudio o de forma concomitante con el ensayo.

18. Presencia de cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el calendario de seguimiento.

19. Persona privada de su libertad o bajo custodia o tutela.

Los pacientes aleatorizados para recibir el tratamiento estándar (brazo B) pueden cambiar al tratamiento con dostarlimab (brazo A) en caso de enfermedad progresiva documentada según RECIST v1.1.

Los criterios de inclusión y exclusión son los mismos para el cambio de tratamiento, excepto por los criterios de inclusión n.º 3 y 4.

El criterio n.º 3 para el cambio de tratamiento es: Paciente incluido en el protocolo y aleatorizado en el brazo "tratamiento estándar" con enfermedad progresiva documentada por RECIST v1.1 con el tratamiento estándar (definido en el protocolo).

El criterio n.º 4 para el cambio de tratamiento es: Exposición previa a quimioterapia para enfermedad localmente avanzada o metastásica.