Botensilimab más balstilimab y dieta que imita el ayuno más vitamina C para pacientes con cáncer colorrectal metastásico con mutación en el gen KRAS.

Criterios de inclusión:

• Adenocarcinoma colorrectal metastásico con microsatélites estables (MSS), confirmado histológica o citológicamente, con cualquier mutación de KRAS (según lo determine un laboratorio certificado por la Clinical Laboratory Improvement Act [CLIA]), incluidas metástasis en hígado, pulmón, etc.
• Progresión de la enfermedad, intolerancia o contraindicación a una fluoropirimidina, oxaliplatino o irinotecán.
• ≥ 18 años de edad.
• Estado funcional del Grupo Cooperativo Oncológico Oriental (ECOG) 0-1.
• Esperanza de vida estimada ≥ 3 meses.
• Índice de masa corporal (IMC) ≥ 18,5.
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mcL.
• Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL.
• Plaquetas ≥ 75.000/mcL.
• Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) (para pacientes con síndrome de Gilbert ≤ 3,0 veces el LSN).
• Aspartato aminotransferasa (AST) / alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 veces el LSN.
• Creatinina ≤ 1,5 veces el LSN.
• Enfermedad medible según la definición de RECIST 1.1.
• Sin antecedentes de malignidad previa o actual que requiera tratamiento activo.
• Las pacientes en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces a partir de la visita de selección y hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Nota: La abstinencia es aceptable si este es el método anticonceptivo establecido y preferido para la paciente.

• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la visita de selección (dentro de las 72 horas de la primera dosis del medicamento del estudio). No estar en edad fértil se define como uno de los siguientes:

• ≥ 45 años de edad y no ha tenido menstruación durante > 1 año.
• Amenorrea durante > 2 años sin histerectomía y/u ooforectomía y valor de la hormona folículo estimulante en el rango posmenopáusico en la evaluación previa al estudio (visita de selección).
• Presenta histerectomía, ooforectomía o ligadura de trompas.
• Los pacientes varones con una pareja(s) en edad fértil deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos altamente eficaces durante todo el estudio, a partir de la visita de selección y hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. Los varones con parejas embarazadas deben aceptar el uso de un preservativo; no se requiere ningún método anticonceptivo adicional para la pareja embarazada.

Nota: La abstinencia es aceptable si este es el método anticonceptivo establecido y preferido para la paciente.

Criterios de exclusión:

• Los pacientes con un diagnóstico actual de diabetes mellitus no son elegibles para este estudio.

Nota: Los pacientes con prediabetes, diabetes previa o intolerancia a la glucosa que actualmente no estén tomando ningún medicamento para la diabetes son elegibles.

• Los pacientes que toman medicamentos que no se pueden suspender de forma segura durante los períodos de ayuno o que no se pueden tomar de forma segura sin alimentos no son elegibles para este estudio.
• Recibió quimioterapia sistémica citotóxica, terapia biológica, radioterapia o cirugía mayor dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio. Se permite un período de suspensión de 1 semana para la radiación paliativa de la enfermedad no del sistema nervioso central (SNC), con la aprobación del investigador principal.
• Antecedentes de síncope con restricción calórica u otra comorbilidad médica que haría que el ayuno fuera potencialmente peligroso.
• Uso actual de suplementos orales de vitamina C.
• Participa actualmente y recibe terapia del estudio o ha participado en un estudio de un agente de investigación y ha recibido terapia del estudio o ha utilizado un dispositivo de investigación dentro de las 3 semanas de la primera dosis del medicamento del estudio actual.
• Se espera que requiera cualquier otra forma de terapia antineoplásica sistémica o localizada durante el estudio (incluida la terapia de mantenimiento con otro agente, radioterapia y/o resección quirúrgica).
• Antecedentes de terapia anti-PD1 o anti-CTLA4.
• Toxicidad no resuelta ≥ grado 2 de la CTCAE, excepto neuropatía, alopecia.
• Metástasis cerebrales o leptomeningeas no tratadas o metástasis del SNC tratadas previamente con alguno de los siguientes: déficit neurológico residual; antecedentes de convulsiones; necesidad continua de esteroides, con una dosis diaria de prednisona que exceda los 10 mg.
• Pacientes que tienen hiponatremia, hipernatremia, síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH), hipopotasemia, hiperpotasemia, hipomagnesemia o hipermagnesemia no controlada o grave.
• Pacientes que tienen deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), esferocitosis hereditaria u otras afecciones que predisponen al paciente a la hemólisis.
• Pacientes que tienen antecedentes de cálculos renales de oxalato.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas de la primera dosis de inmunoterapia.
• Reacciones de hipersensibilidad graves conocidas (grado ≥ 3) a anticuerpos monoclonales totalmente humanos, anticuerpos o reacciones graves a agentes de inmuno-oncología, como colitis o neumonitis que requieran tratamiento con esteroides; o tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, cualquier antecedente de anafilaxia o asma no controlada.
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía clínicamente significativa.
• Recibe terapia con corticosteroides sistémicos 1 semana antes de la primera dosis del medicamento del estudio o recibe cualquier otra forma de medicación inmunosupresora sistémica.

Nota: Se permite el uso de corticosteroides como premedicación para alergias/reacciones al contraste intravenoso. Los pacientes que reciben terapia de reemplazo de corticosteroides diarios también son una excepción a esta regla. La prednisona diaria en dosis de ≤ 10 mg o dosis equivalente de hidrocortisona son ejemplos de terapia de reemplazo permitida. Se permite el uso de corticosteroides inhalados o tópicos.

• Enfermedad autoinmune activa o en el pasado que requiera tratamiento sistémico dentro de los 2 años posteriores al inicio del medicamento del estudio (es decir, uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores).

Nota: Los pacientes con afecciones autoinmunes que requieren terapia de reemplazo hormonal o tratamientos tópicos son elegibles.

• Ha recibido un trasplante de tejido/órgano sólido alogénico, excepto trasplantes de córnea.
• Legalmente incapacitado o tiene capacidad legal limitada.
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, enfermedad arterial coronaria activa, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses anteriores a la inclusión en el estudio, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.