Estudio de escalada de dosis y expansión de células NK derivadas de sangre de cordón umbilical, modificadas con CAR para TROP2 e IL-15, en combinación con cetuximab en pacientes con cáncer colorrectal (CRC) con enfermedad residual mínima (ERM).

Criterios de inclusión:

1. Los participantes deben tener 18 años o más.

2. Los participantes deben estar dispuestos y ser capaces de proporcionar el consentimiento informado.

3. Deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las instrucciones y los requisitos del ensayo clínico. No serán elegibles para participar los individuos que, según el juicio médico razonable, carezcan de la capacidad de comprender y apreciar la naturaleza y las consecuencias de su participación en este estudio.

4. Tanto en los grupos de escalada de dosis como de expansión de dosis, los participantes deben tener un cáncer colorrectal (CCR) con enfermedad residual mínima (ERM) tras la resección completa de la enfermedad, seguida de un tratamiento adyuvante estándar. La ERM se define como la AUSENCIA de evidencia de enfermedad radiológica (incluidos los pacientes con lesiones no definibles con un diámetro máximo <1 cm o con un eje corto <1 cm para los ganglios linfáticos) y la presencia de ctDNA circulatorio en el torrente sanguíneo.

5. Los participantes deben tener un índice de estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1 (Apéndice 3).

6. Esperanza de vida > 3 meses.

7. Una paciente es elegible para participar si se cumple al menos una de las siguientes condiciones:

• No es una mujer con potencial de fertilidad (MCFP), según la definición del Apéndice 4, O
• Es una MCFP que acepta seguir las pautas de anticoncepción del Apéndice 4 durante el período de tratamiento del estudio y durante 6 meses después de la infusión de células TROP2-CAR-NK.

8. Las participantes que queden embarazadas o sospechen que están embarazadas deben notificarlo inmediatamente a su médico. Las participantes que queden embarazadas serán excluidas del estudio.

9. Los participantes deben aceptar seguir las pautas de anticoncepción del Apéndice 4 durante el período de tratamiento del estudio y durante 6 meses después de la infusión de células TROP2-CAR-NK. Los participantes que tengan un hijo o sospechen que han tenido un hijo deben notificarlo inmediatamente a su médico.

10. Las MCFP deben tener una prueba de embarazo en orina negativa dentro de las 72 horas previas al inicio de la quimioterapia de linfodepleción. Si una MCFP tiene una prueba de embarazo en orina que no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero (beta-gonadotropina coriónica humana [β-hCG]).

11. Los participantes deben tener una función orgánica adecuada, según se define a continuación (Tabla 1), dentro de los 10 días previos al inicio de la quimioterapia de linfodepleción:

Tabla 1. Valores de laboratorio de función orgánica adecuada. Prueba de función sistémica. Valor de laboratorio. Hematológico. Conteo de neutrófilos (ANC) = ≥1500/µL. Plaquetas = ≥100.000/µL. Hemoglobina = ≥9,0 g/dL. Renal. Creatinina sérica mediante la fórmula de Cockcroft-Gault = ≥45 mL/min para pacientes con creatinina >1,5 x LSN. Hepático. Bilirrubina total = ≤1,5 x LSN o bilirrubina directa ≤ LSN para pacientes con niveles de bilirrubina total >1,5 x LSN. AST y ALT = ≤2,5 x LSN (≤5 x LSN para pacientes con antecedentes de metástasis hepáticas resecadas). Coagulación. PT/INR aPT = ≤1,5 x LSN, a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre y cuando la PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico.

12. Fracción de eyección ventricular izquierda >50%. Cabe destacar que, en aquellos pacientes con factores de riesgo y/o con FEVI <55%, es posible que se deban realizar pruebas adicionales según las pautas institucionales y/o las indicaciones del investigador principal (IP).

13. Reserva respiratoria adecuada, definida como disnea de grado 0 o 1 y saturación de oxígeno >92% en aire ambiente.

14. Disposición para someterse a las extracciones de sangre y biopsias obligatorias según lo requiera el estudio.

15. Disposición para permanecer dentro de un radio de 2 horas (aproximadamente 160 km) del centro del estudio durante las primeras 4 semanas después de la infusión de células TROP2-NK.

Criterios de exclusión:

1. Participantes con enfermedad activa conocida según RECIST v1.1.

2. Embarazadas, en período de lactancia o que tengan previsto concebir durante la duración prevista del estudio, comenzando con la visita de selección y hasta 6 meses después de la infusión de células TROP2-CAR-NK.

3. Han recibido terapia antitumoral sistémica dentro de las 2 semanas o 3 vidas medias, lo que sea más corto, antes del inicio de la quimioterapia de linfodepleción. Para los pacientes tratados con anticuerpos monoclonales, deben haber transcurrido al menos 3 semanas antes del inicio de la quimioterapia de linfodepleción. Los participantes que hayan ingresado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan transcurrido 3 semanas desde la última dosis del agente de investigación anterior.

4. Los participantes deben haberse recuperado de todos los eventos adversos (EA) debidos a terapias previas hasta el grado 1 o el estado basal. Los participantes con neuropatía, alopecia u otros EA no relevantes de grado ≤ 2 pueden ser considerados elegibles a discreción del investigador principal (IP). Si un participante ha recibido una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención antes del inicio de la quimioterapia de linfodepleción.

5. Han recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de la quimioterapia de linfodepleción. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no deben requerir corticosteroides y no deben haber presentado neumonitis o colitis por radiación.

6. Han recibido una vacuna viva dentro de las 6 semanas previas a la infusión de células TROP2-CAR-NK y durante al menos 24 meses después de la infusión. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zóster, fiebre amarilla, rabia, Bacillus Calmette-Guérin y vacuna contra la fiebre tifoidea. Las vacunas contra la gripe estacional y el COVID-19 para inyección son generalmente vacunas de virus inactivados y están permitidas; sin embargo, las vacunas contra la gripe intranasal (por ejemplo, FluMistR) son vacunas atenuadas vivas y no están permitidas.

7. Terapia previa con células T o NK genéticamente modificadas.

8. Diagnóstico de inmunodeficiencia o tratamiento crónico con esteroides sistémicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona).

9. Antecedentes de una segunda neoplasia maligna, a menos que se haya completado un tratamiento potencialmente curativo sin evidencia de neoplasia maligna durante 2 años. El requisito de tiempo no se aplica a los pacientes que se hayan sometido a una resección definitiva exitosa de carcinoma basocelular de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel, cáncer superficial de vejiga, cáncer cervical in situ u otros cánceres in situ.

10. Enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Se permite la terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica de corticosteroides para insuficiencia adrenal o hipofisaria, etc.).

11. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) que haya requerido esteroides o que presente neumonitis/EPI actual.

12. Infección activa que requiera terapia sistémica.

13. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

14. Infección conocida activa o crónica por el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C.

15. Antecedentes conocidos de tuberculosis activa (Mycobacterium Tuberculosis).

16. Antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante toda la duración del estudio o no sea lo mejor para el participante, en opinión del investigador tratante.

17. Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interfieran con la cooperación con los requisitos del estudio.

18. Trasplante alogénico de tejidos/órganos sólidos.

19. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa dentro de los 12 meses previos al inicio de la quimioterapia de linfodepleción, que incluya insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York, angina inestable, infarto de miocardio, evento cerebrovascular o arritmia cardíaca asociada con inestabilidad hemodinámica. NOTA: se permitiría una arritmia controlada médicamente si se cumplen los criterios del Apéndice X.

20. Prolongación del intervalo QT corregido utilizando la fórmula de Fridericia a >480 milisegundos, a menos que se autorice después de una evaluación cardiológica.

21. Participante con trastornos hemorrágicos o trombóticos o con riesgo de hemorragia grave. Los participantes con trombosis venosa profunda/embolia pulmonar conocida que estén recibiendo un tratamiento anticoagulante adecuado son elegibles.