Un estudio de 7HP349 (alintegimod) administrado por vía oral en combinación con ipilimumab, seguido de monoterapia con nivolumab.

Criterios de inclusión y exclusión para la fase 1b

Criterios de inclusión

1. Pacientes adultos (edad ≥ 18 años).

2. El paciente debe tener un diagnóstico histológicamente confirmado de alguno de los siguientes tumores sólidos avanzados localmente o metastásicos: melanoma, mesotelioma pleural, carcinoma de células renales, cáncer colorrectal MSI-alto o con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (MMR), carcinoma hepatocelular y cáncer de pulmón de células no pequeñas sin alteraciones genómicas de EGFR o de la quinasa de linfoma anaplásico (ALK), o tipos de tumores para los cuales la combinación de ipilimumab y nivolumab ha sido aprobada por la FDA. Los pacientes pueden haber recibido tratamiento con anti-PD-1/PD-L1.

3. Conteo absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1000/µL sin el uso de G-CSF, hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL sin requerir transfusión de sangre durante al menos 5 días antes de la línea de base del tratamiento, y recuento de plaquetas ≥ 75.000/µL sin transfusiones durante al menos 5 días antes de la línea de base del tratamiento.

4. Estado funcional ECOG de 0 o 1.

5. Esperanza de vida > 12 semanas.

6. Requisitos de función renal y hepática:

• a. Función renal con una tasa de filtración glomerular estimada (eCrCL) ≥ 60 mL/min (Cockcroft-Gault modificado) o una tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) ≥ 60 mL/min/1,73 m2 (utilizando MDRD o CKD-EPI o ecuaciones similares).
• b. Función hepática con ALT/AST ≤ 3 x LSN, bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (excepto para pacientes con síndrome de Gilbert). Si los pacientes tienen metástasis hepáticas, se permitirá AST/ALT ≤ 5 x LSN.

7. Los hombres que reciben el fármaco en investigación y que tienen relaciones sexuales con mujeres en edad fértil (WCBP) deben usar anticonceptivos durante el tratamiento y durante 5 vidas medias después de la última dosis del fármaco en investigación, o las mujeres que, de otro modo, no cumplen con otros criterios de exclusión y que son WCBP, deben usar anticonceptivos durante un mínimo de 3 meses antes del tratamiento y continuar usándolos durante el tratamiento y durante 5 vidas medias después de la última dosis del fármaco en investigación.

8. Todos los eventos adversos de grado 3 relacionados con terapias previas deben haber regresado a grado 1 o resuelto a la línea de base (esto incluye el tratamiento adecuado en caso de disfunción tiroidea).

9. Todos los pacientes deben tener enfermedad medible según los criterios RECIST aplicables.

10. Estar dispuesto a permitir que se utilicen muestras de sangre para la investigación.

Criterios de exclusión:

1. Los pacientes no deben haber recibido terapia antitumoral o radioterapia previa en las últimas 3 semanas y no deben haberse sometido a una cirugía mayor en las últimas 4 semanas antes del inicio del tratamiento en el protocolo. Se permite la radioterapia paliativa. Para las moléculas pequeñas (MW < 0,9 kDa), el período de eliminación es de 3 semanas o 5 vidas medias, lo que ocurra primero.

2. Metástasis cerebrales activas o enfermedad leptomeningea. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas deben tener enfermedad estable, evidenciada por imágenes de resonancia magnética cerebral durante al menos 4 semanas, y el paciente debe haber interrumpido el uso de esteroides durante al menos 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

3. Episodios previos de toxicidad relacionada con el sistema inmunitario de ≥ grado 3 (G3), que incluya colitis G3, neumonitis G3, erupción cutánea G3, aumento G3 de las enzimas hepáticas (con la excepción de los síntomas que, en opinión del investigador, no comprometan la seguridad del paciente en el ensayo. Se permite a los pacientes con eventos adversos endocrinológicos estables (por ejemplo, hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal, hipopituitarismo o diabetes mellitus).

4. Toxicidad persistente según la versión 5 de la NCI CTCAE de grado > 1 que esté relacionada con la terapia previa.

Nota: La neuropatía sensorial, el hipotiroidismo o la alopecia de grado ≤ 2 son aceptables. Se permiten otras toxicidades de grado 2 de tratamientos previos que estén controladas con medicamentos (por ejemplo, diabetes o hipertensión).

5. Administración concurrente de medicamentos o alimentos que sean inhibidores o inductores potentes del citocromo P450 3A (CYP3A) dentro de las 2 semanas anteriores a la intervención del estudio. El alintegimod puede aumentar la exposición a los sustratos de CYP3A4; considere una reducción de la dosis de dichos sustratos y controle los signos de toxicidad de los sustratos sensibles a CYP3A4 que se administren de forma concurrente (consulte la lista de fármacos inhibidores y inductores potentes en las tablas de la FDA). Una alternativa es sustituir dichos agentes por fármacos que no sean metabolizados por CYP3A4, si es factible.

6. El paciente tiene afecciones cardíacas como las siguientes:

• a) miocarditis;
• b) hipertensión no controlada (presión arterial > 160/100) a pesar de la terapia óptima;
• c) angina incontrolada; arritmias ventriculares; insuficiencia cardíaca congestiva (Clase II o superior de la Asociación Cardíaca de Nueva York);
• d) cardiomiopatía previa o actual;
• e) fibrilación auricular no controlada con frecuencia cardíaca > 100 latidos por minuto (lpm); enfermedad cardíaca isquémica inestable (infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento o angina que requiera el uso de nitratos más de una vez por semana);
• f) medicación concomitante con fármacos que se sabe que causan torsades de pointes;
• g) intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms (promedio de 3 valores de QTcF en el electrocardiograma \[ECG\] de 12 derivaciones) en la evaluación inicial.

7. Antecedentes conocidos de prueba positiva para el VIH, o prueba positiva para hepatitis B (positiva para HBsAg) o hepatitis C (HCV RNA).

8. Se permiten malignidades concurrentes si han sido tratadas previamente y todo el tratamiento de esa malignidad se completó al menos 2 años antes de la inscripción y no existe evidencia de enfermedad, o con el acuerdo del investigador principal (PI), los pacientes que tienen una malignidad concurrente que es clínicamente estable y no requiere tratamiento dirigido al tumor pueden ser elegibles para participar si el riesgo de que la malignidad previa interfiera con los puntos finales de seguridad o eficacia es muy bajo, o con el acuerdo del PI, se pueden permitir otras malignidades si el riesgo de que la malignidad previa interfiera con los puntos finales de seguridad o eficacia es muy bajo. Se permite el carcinoma basocelular o de células escamosas o el carcinoma in situ adecuadamente tratados.

9. Los hombres que reciben el fármaco en investigación y que tienen relaciones sexuales con mujeres en edad fértil (WOCBP) deben usar anticonceptivos durante el tratamiento y durante 5 vidas medias después de la última dosis del fármaco en investigación, o las mujeres que, de otro modo, no cumplen con otros criterios de exclusión y que son WOCBP, deben usar anticonceptivos durante un mínimo de 3 meses antes del tratamiento y continuar usándolos durante el tratamiento y durante 5 vidas medias después de la última dosis del fármaco en investigación.

10. El paciente tiene una enfermedad médica concurrente grave y/o no controlada que podría comprometer la participación en el estudio (es decir, diabetes no controlada, infección grave que requiere tratamiento activo, desnutrición grave, enfermedad hepática o renal crónica grave).

11. Uso de corticosteroides u otros medicamentos inmunosupresores, actuales o dentro de los 14 días de la administración de alintegimod, con las siguientes excepciones:

• a) Corticosteroides tópicos, intranasales, inhalados, oftálmicos, intraarticulares;
• b) Dosis fisiológicas de corticosteroides de reemplazo (por ejemplo, para insuficiencia suprarrenal) que no excedan los 10 mg/día de prednisona o equivalente.
• c) Premedicación con corticosteroides para la infusión y/o reacciones de hipersensibilidad.
• d) Los pacientes pueden ser tratados con una dosis corta (< 24 horas) de corticosteroides para mitigar las reacciones de infusión o hipersensibilidad a los agentes de contraste radiológicos.

12. Recepción de una vacuna atenuada viva dentro de los 28 días de la primera dosis de alintegimod.

13. Enfermedad autoinmune grave a discreción del investigador tratante: los pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal grave activa (incluida la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa) y trastornos autoinmunes como la artritis reumatoide, la esclerodermia sistémica progresiva, el lupus eritematoso sistémico o la vasculitis autoinmune (por ejemplo, la granulomatosis de Wegener) están excluidos de la participación en este estudio.

14. Neumonitis activa o antecedentes de neumonitis (inducida por fármacos), fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad pulmonar intersticial (ILD) o enfermedad pulmonar que pueda interferir con la evaluación de la neumonitis. Se permite el antecedente de neumonitis por radiación en un campo de radiación previo.

15. Participación previa en un estudio de cualquier agente en investigación dentro de los 21 días de la inscripción o dentro de las 5 vidas medias del tratamiento del estudio, lo que sea menor.

16. Uso de ventilación mecánica o tener una saturación de O2 en reposo < 90% (en aire ambiente) mediante pulsioximetría, requerir diálisis renal, requerir vasopresores y/o síndrome de obstrucción sinusoidal hepática grave.

17. Infección sistémica activa o sospechada que requiera antibióticos intravenosos.

18. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

Nota: Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero "negativa" dentro de la semana anterior al tratamiento. No estar en edad fértil se define como una de las siguientes:

• a) Postmenopáusica con > 1 año desde la última menstruación y:
• 1. Si tiene ≥ 65 años, la hormona folículo estimulante (FSH) > 40 mUI/mL.
• 2. Si tiene ≥ 65 años y no está en terapia de reemplazo hormonal (TRH), la FSH > 30 mUI/mL.
• 3. Si tiene ≥ 65 años y está en TRH, el requisito de FSH no es aplicable. Se permitirá a las mujeres posmenopáusicas que estén en TRH si la TRH ha sido estable durante ≥ 6 meses antes de la administración del fármaco(s) del estudio.
• b) Documentación médica por escrito de estar esterilizada (por ejemplo, histerectomía, ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral) con el procedimiento realizado ≥ 6 meses antes de la administración del fármaco(s) del estudio.

Nota: La ligadura de trompas no se considera una forma de esterilización permanente.

19. Enfermedad psiquiátrica/circunstancias sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio y aumentarían sustancialmente el riesgo de eventos adversos o que comprometerían la capacidad de proporcionar consentimiento informado por escrito.

20. Pacientes que hayan recibido un trasplante de tejido alogénico u órganos sólidos. Se permite la terapia T previa.

21. Uso de biotina (es decir, vitamina B7) o suplementos que contengan biotina superiores a la ingesta diaria adecuada de 30 µg (NIH-ODS 2022; Sección 5.9.2.1).

Nota: Los pacientes que cambien de una dosis alta a una dosis de ≤ 30 µg/día pueden ser elegibles para la inclusión en el estudio.

22. Cualquier condición que, en opinión del investigador, pueda comprometer la participación del paciente en el ensayo.

23. Úlcera péptica activa o gastritis, diverticulitis activa u otra enfermedad gastrointestinal grave asociada con diarrea dentro de los últimos 2 años antes del inicio de la terapia o enfermedad gastrointestinal que afecte la absorción de fármacos por vía oral.

24. Pacientes con alergia conocida a la soja.