Quimioterapia neoadyuvante combinada con terapia secuencial con inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) en el cáncer colorrectal localmente avanzado.

Criterios de inclusión:

• Pacientes que aceptan voluntariamente participar en este ensayo clínico, comprenden completamente el estudio y firman el formulario de consentimiento informado (FCI), y están dispuestos y son capaces de completar todos los procedimientos de prueba.
• Hombres o mujeres de entre 18 y 75 años en el momento de firmar el FCI.
• Pacientes con adenocarcinoma de colon primario confirmado histopatológicamente.
• Pacientes MSS/RAS mutados con estadios clínicos T3N1-2 y T4N0-2.
• Un puntaje ECOG de 0 o 1.
• Al menos 1 lesión medible según los criterios RECIST 1.1.
• Los pacientes deben proporcionar tejido tumoral que cumpla con los requisitos para las pruebas de MSI/MMR.
• Se espera un período de supervivencia de al menos 3 meses.
• Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) negativo y anticuerpo del núcleo de la hepatitis B (HBcAb) (-). Si HBsAg (+) o HBcAb (+), el ácido desoxirribonucleico del virus de la hepatitis B (HBV-ADN) debe ser <2500 copias/mL o 500 UI/mL antes de la inclusión.
• Anticuerpo HCV negativo o HCV-ARN. Si el HCV-ARN es positivo, el paciente debe tener alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × LSN para ser incluido. Los pacientes con coinfección de hepatitis B y hepatitis C deben ser excluidos (la prueba de HBsAg o HBcAb es positiva, y la prueba de anticuerpos HCV es positiva).
• Función orgánica y de la médula ósea suficiente confirmada por exámenes de laboratorio dentro de los 7 días previos al primer uso del medicamento del estudio, sin anomalías hematopoyéticas graves, disfunción cardíaca, pulmonar, hepática, renal e inmunodeficiencia [no se recibió transfusión de sangre, albúmina, trombopoyetina humana recombinante o tratamiento con factor estimulante de colonias (CSF) dentro de los 14 días previos al primer uso del medicamento del estudio]:

1. Valor absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L, plaquetas ≥ 100 × 109/L, concentración de hemoglobina ≥ 9 g/dL);

2. Prueba de función hepática: bilirrubina ≤ 1,5 × LSN; aspartato transaminasa y glutamato transaminasa ≤ 2,5 × LSN; si hay metástasis hepática, AST y ALT ≤ 5 × LSN;

3. Prueba de función renal: creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN, o tasa de depuración de creatinina (TDC) ≥ 60 ml/min;

4. Coagulación: relación internacional normalizada (INR) ≤ 1,5 × LSN, tiempo de protrombina (TP) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 × LSN;

5. Función tiroidea: hormona estimulante de la tiroides (TSH) ≤ LSN; si existen anomalías, se deben examinar los niveles de FT3 y FT4. Si los niveles de FT3 y FT4 son normales, los pacientes pueden ser incluidos;

• Las mujeres en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo en suero dentro de los 14 días previos al tratamiento, y el resultado debe ser negativo. Y deben estar dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos eficaces reconocidos médicamente (como dispositivos intrauterinos, anticonceptivos u condones) durante el período del estudio y dentro de los 3 meses posteriores a la última dosis del medicamento del estudio. Para los sujetos masculinos con parejas en edad fértil, se requiere la esterilización quirúrgica, o se recomienda el uso de métodos anticonceptivos eficaces durante el período del estudio y dentro de los 3 meses posteriores a la última dosis del medicamento del estudio.

Criterios de exclusión:

• Pacientes con cáncer de colon recurrente, o cáncer de colon primario que haya recibido los siguientes tratamientos previamente: radioterapia para tumores, cirugía, quimioterapia, inmunoterapia o terapia dirigida molecular, y otros fármacos de investigación clínica.
• Infección grave (como afecciones que requieran la infusión intravenosa de antibióticos, antifúngicos o antivirales) dentro de las 4 semanas previas al tratamiento, o fiebre inexplicable >38,5 °C durante el cribado/administración inicial;
• Hipertensión sin un control eficaz mediante el tratamiento adecuado con medicamentos antihipertensivos (presión arterial sistólica ≥ 140 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 90 mmHg);
• Síntomas clínicos de sangrado evidentes o tendencias de sangrado evidentes (sangrado >30 ml en 3 meses, vómitos de sangre, heces negras, heces con sangre), hemoptisis (sangre fresca >5 ml en 4 semanas), etc. dentro de los primeros 3 meses del tratamiento. O pacientes con afecciones que requieran terapia anticoagulante a largo plazo con warfarina o heparina o terapia antiplaquetaria a largo plazo (aspirina ≥ 300 mg/día o clopidogrel ≥ 75 mg/día), como accidentes cerebrovasculares (incluidos ataques isquémicos transitorios, hemorragia cerebral, infarto cerebral), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar.
• Enfermedad cardíaca activa, incluido infarto de miocardio y angina grave/inestable, que ocurrió 6 meses antes del tratamiento. Fracción de eyección ventricular izquierda <50% detectada por ecocardiografía, con mal control de la arritmia;
• Otros tumores malignos en los últimos 5 años o al mismo tiempo (excluyendo el carcinoma basocelular de piel curado y el carcinoma cervical in situ);
• Infecciones graves o incontrolables activas;
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH);
• Antecedentes conocidos de enfermedad hepática clínicamente significativa, incluida la hepatitis viral [los portadores conocidos del virus de la hepatitis B (VHB) deben excluir la infección activa por VHB, es decir, VHB-ADN positivo (>1 × 104 copias/mL o >2000 UI/ml);
• Infección conocida por el virus de la hepatitis C (VHC) y VHC-ARN positivo (>1 × 103 copias/mL), u otras hepatitis o cirrosis;
• Insuficiencia cardíaca III-IV según el estándar de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) o fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) <50% según el examen de Doppler a color;
• Pacientes con tuberculosis pulmonar activa.
• Pacientes con afecciones pasadas y actuales como neumonía intersticial, neumoconiosis, neumonía por radiación, neumonía relacionada con fármacos y función pulmonar gravemente alterada que puedan interferir con la detección y el manejo de la sospecha de toxicidad pulmonar relacionada con el fármaco.
• El paciente con enfermedades autoinmunes activas o sospechosas. Los pacientes con diabetes tipo I bien controlada o hipotiroidismo relacionado con el sistema inmunitario que reciben terapia de reemplazo hormonal tiroidea son elegibles. Los pacientes con vitíligo que no requieren intervención o con asma/alergias de la infancia que se han recuperado sin ninguna intervención en la edad adulta son elegibles.
• Pacientes que recibieron tratamiento con vacunas vivas dentro de los primeros 28 días de la inscripción.
• Pacientes que necesitan recibir corticosteroides sistémicos (>10 mg/día de dosis equivalente de prednisona) u otros fármacos inmunosupresores dentro de los primeros 14 días de la inscripción o durante el período del estudio.
• Cualquier infección activa que requiera tratamiento sistémico con antimicrobianos, infección por SARS-CoV-2 positiva detectada por RT-PCR dentro de los 14 días previos a la administración del fármaco del estudio. Los sujetos con antecedentes de infección por COVID-19 deben tener una prueba de RT-PCR negativa antes de la primera administración del fármaco del estudio;
• Antecedentes de cirugía mayor dentro de los primeros 28 días de la aleatorización. La definición de cirugía mayor en este estudio es que requiere al menos 3 semanas de tiempo de recuperación después de la cirugía para recibir cirugía para el tratamiento en este estudio. Los pacientes que se someten a punción tumoral o biopsia de ganglios linfáticos son elegibles.
• Paciente que ha recibido previamente tratamiento con otros anticuerpos/fármacos dirigidos a puntos de control inmunitarios, como PD-1, PD-L1 y antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4).
• Paciente que actualmente participa en otros estudios clínicos o que planea comenzar el tratamiento en este estudio menos de 14 días después del final del estudio clínico anterior.
• Dolor tumoral incontrolable.
• Antecedentes de alergias graves a cualquier anticuerpo monoclonal.
• Antecedentes de alergias a cualquier componente de oxaliplatino y capecitabina.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Antecedentes de abuso de drogas de sustancias psicotrópicas o antecedentes de alcoholismo.
• Cualquier otra enfermedad con anomalías metabólicas clínicamente significativas, anomalías en el examen físico o anomalías en el examen de laboratorio, según el juicio del investigador, que no sea adecuada para el uso del fármaco del estudio (como tener convulsiones y requerir tratamiento), o que afecte la interpretación de los resultados de la investigación, o que ponga al paciente en una situación de alto riesgo;
• Otros factores que puedan hacer que el estudio se interrumpa prematuramente según el juicio de los investigadores.