SHR-8068 en combinación con adbelizumab y BP102 en el tratamiento del cáncer colorrectal avanzado.

Criterios de inclusión:

1. adenocarcinoma colorrectal metastásico confirmado por histopatología;

2. edad entre 18 y 75 años, ambos sexos;

3. tiempo de supervivencia previsto ≥12 semanas;

4. puntuación en la escala de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-2;

5. se permite la inclusión de participantes que hayan fracasado con la terapia sistémica estándar de segunda línea o superior, siempre y cuando hayan recibido tratamiento con oxaliplatino, irinotecán y fluorouracilo; si la terapia de primera línea incluyó tres fármacos.

6. carga tumoral hepática ≤50%, según lo evaluado por TC o RM con contraste;

7. no deben existir complicaciones graves (perforación, obstrucción, hemorragia masiva, etc.) en la lesión primaria;

8. según los criterios RECIST 1.1, debe haber al menos una lesión tumoral objetiva medible, cuyo diámetro máximo debe ser ≥1 cm mediante TC helicoidal y ≥2 cm mediante TC o RM convencional; este procedimiento se realizó dentro de los 28 días previos a la inclusión.

9. los participantes del estudio deben tener una función orgánica adecuada, según los resultados de laboratorio obtenidos dentro de la semana previa a la inclusión (no se debe haber realizado una transfusión de sangre, administración de factor estimulante de colonias de granulocitos u otro tratamiento de soporte médico dentro de los 14 días previos a la administración del fármaco del estudio):

1. examen de rutina de sangre: hemoglobina ≥90 g/L; plaquetas (PLT) ≥75 × 109/L; leucocitos (WBC) ≥3,0 × 109/L; neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 109/L;

2. examen bioquímico de sangre: bilirrubina total (TBI) ≤1,5 × límite superior de la normalidad (LSN); creatinina sérica (Cr) ≤1,5 × LSN; alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) ≤5 × LSN;

10. los participantes del estudio con hepatitis B activa o hepatitis C activa deben haber recibido terapia antiviral durante al menos 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Si tienen una prueba de título de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) (no superior a 500 UI/mL o 2500 copias/mL) y una prueba de ARN del virus de la hepatitis C (VHC) (no superior al límite inferior de detección del ensayo), pueden ser incluidos en el ensayo y deben estar dispuestos a continuar recibiendo terapia antiviral eficaz durante el estudio.

11. los pacientes se ofrecieron voluntariamente para participar y proporcionaron el consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

1. antecedentes de otras neoplasias con supervivencia libre de enfermedad <5 años (excepto carcinoma basocelular de la piel curado, carcinoma in situ de cuello uterino curado y cáncer gastrointestinal cuya curación se ha comprobado mediante resección endoscópica de la mucosa);

2. participación en otros ensayos clínicos con fármacos dentro de las cuatro semanas anteriores;

3. pacientes con metástasis del SNC conocidas o con antecedentes de metástasis del SNC antes del cribado. Para los pacientes con sospecha clínica de metástasis del sistema nervioso central, se requirió una TC con contraste o una resonancia magnética (RM) con contraste dentro de los 28 días previos al consentimiento informado para descartar metástasis del sistema nervioso central.

4. pacientes con antecedentes prolongados de diarrea crónica u obstrucción intestinal completa;

5. el análisis de orina mostró proteinuria ≥2+ o proteinuria en orina de 24 horas ≥1 g;

6. hipertensión no controlada con fármacos (presión arterial sistólica >140 mmHg o presión arterial diastólica >90 mmHg);

7. antecedentes de hemorragia grave (>30 ml por episodio) en los 3 meses anteriores o hemoptisis (>5 ml por episodio) en el mes anterior o eventos tromboembólicos (incluido el tromboembolismo pulmonar, el infarto cerebral, etc.) en los 12 meses anteriores;

8. se sometieron a un tratamiento quirúrgico (excluyendo la biopsia) en las 6 semanas anteriores o tenían incisiones quirúrgicas que no habían cicatrizado;

9. heridas crónicas que no cicatrizan o fracturas que no han cicatrizado por completo;

10. las imágenes muestran que el tumor ha invadido los vasos sanguíneos vitales o que el tumor del paciente tiene una alta probabilidad de invadir los vasos sanguíneos vitales durante el tratamiento, lo que podría causar una hemorragia fatal;

11. antecedentes de angina inestable; angina de novo diagnosticada dentro de los 3 meses previos al cribado o infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos al cribado; arritmias (incluido QTcF ≥450 ms en hombres y ≥470 ms en mujeres) que requieren el uso a largo plazo de fármacos antiarrítmicos y disfunción cardíaca de grado ≥II de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA).

12. pacientes con función de coagulación anormal y tendencia al sangrado (debe cumplirse el INR dentro del rango normal sin terapia anticoagulante dentro de los 14 días previos a la primera medicación); pacientes tratados con anticoagulantes o antagonistas de la vitamina K, como warfarina, heparina o sus análogos; se permitió el uso de warfarina a baja dosis (1 mg por vía oral una vez al día) o aspirina a baja dosis (a una dosis de hasta 100 mg al día) con fines profilácticos si la relación normalizada internacional (RNI) del tiempo de protrombina era de 1,5 o menos.

13. participantes con una enfermedad autoinmune activa o previa o riesgo (por ejemplo, trasplante de órganos que requiere terapia inmunosupresora) que pueda reaparecer. Sin embargo, se permitió la inclusión de participantes con diabetes tipo 1, hipotiroidismo para el cual solo recibían terapia de reemplazo hormonal o afecciones cutáneas para las cuales no se requería ningún tratamiento sistémico (por ejemplo, vitíligo, psoriasis o alopecia).

14. antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonía no infecciosa, como enfermedad sintomática o antecedentes pulmonares previos que puedan impedir la evaluación o el manejo de la toxicidad pulmonar relacionada con el fármaco del estudio;

15. participantes con antecedentes de infección activa por tuberculosis pulmonar dentro del año anterior a la primera dosis del fármaco del estudio y con antecedentes de infección activa por tuberculosis pulmonar hace más de un año, que se consideraron elegibles si no presentaban evidencia de infección activa por tuberculosis pulmonar, según lo evaluado por el investigador;

16. enfermedad médica aguda o no controlada o infección aguda (fiebre >38 °C);

17. participantes que requirieron tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg/día de dosis equivalente de prednisona) u otros fármacos inmunosupresores dentro de los 14 días previos a la administración del fármaco del estudio. Nota: en ausencia de enfermedad autoinmune activa, se permitieron los corticosteroides inhalados o tópicos o la terapia de reemplazo hormonal con una dosis equivalente de ≤10 mg de prednisona al día. Se permitió el uso a corto plazo (≤7 días) de glucocorticoides para el tratamiento profiláctico (por ejemplo, alergia al contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (por ejemplo, hipersensibilidad retardada por un alérgeno de contacto).

18. participantes que habían recibido cualquier anticuerpo/fármaco (por ejemplo, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4, anti-OX-40, anti-CD137, anti-TIM-3, anti-LAG-3, etc.) dirigido a una proteína co-reguladora de las células T (punto de control inmunitario);

19. participantes con antecedentes de reacciones alérgicas o de hipersensibilidad a los componentes del fármaco del estudio;

20. tienen enfermedades inmunodeficientes o infección por VIH;

21. mujeres embarazadas o en período de lactancia o pacientes en edad fértil (hombres o mujeres que no han tenido la menstruación durante menos de 1 año) que no desean utilizar anticonceptivos;

22. enfermedades concomitantes que, según el juicio del investigador, pongan en grave peligro la seguridad del paciente o impidan que el paciente complete el estudio;

23. que el investigador considere que no son elegibles para participar en el ensayo.