Inhibidores de PCSK9 en combinación con estrategias de tratamiento avanzadas para el tratamiento del cáncer colorrectal avanzado con pMMR/MSS.

Criterios de inclusión:

1. Edad entre 18 y 75 años, sin restricciones de género, y consentimiento informado firmado;

2. Adenocarcinoma colorrectal confirmado histológicamente con pMMR/MSS;

3. Cáncer colorrectal con metástasis a distancia o imposibilidad de resección quirúrgica radical, según se evalúe mediante exploración por imagen;

4. Inmunohistoquímica o secuenciación para evaluar el alto nivel de expresión de PCSK9 en los tumores;

5. ECOG 0-1;

6. Supervivencia esperada ≥ 3 meses.

Criterios de exclusión:

1. Hipocolesterolemia, hipolipidemia y antecedentes familiares de ello, o antecedentes de reacción alérgica a los inhibidores de PCSK9;

2. Diagnóstico patológico preoperatorio de adenocarcinoma colorrectal avanzado sin pMMR/MSS, con posibilidad de tratamiento quirúrgico radical;

3. Hipolipidemia causada por la combinación con otros fármacos hipolipemiantes a largo plazo;

4. otras neoplasias malignas distintas del cáncer colorrectal con riesgo insignificante de metástasis o muerte (por ejemplo, supervivencia esperada a 5 años >90%) en los 5 años previos a la inclusión y para las que se espera un resultado radical tras el tratamiento (por ejemplo, carcinoma in situ de la cérvix uterina, cáncer de piel basal o de células escamosas, cáncer de próstata limitado tratado con fines radicales, carcinomas ductales in situ tratados con fines radicales mediante cirugía), con la excepción de (b) lo siguiente;

5. antecedentes de enfermedades autoinmunes, incluyendo, entre otras, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune;

6. cirugía mayor en las 4 semanas previas a la inclusión o recuperación incompleta de una cirugía previa;

7. terapia sistémica con fármacos inmunostimulantes (incluyendo, entre otros, interferón o IL-2) en las 4 semanas previas o durante 5 vidas medias del fármaco, lo que sea más corto, antes de la inclusión;

8. enfermedad del SNC preexistente o clínicamente significativa en la exploración inicial, como epilepsia, convulsiones, parálisis, afasia, accidente cerebrovascular, lesión cerebral grave, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebelosa, síndromes cerebrales orgánicos o trastornos psiquiátricos;

9. administración de corticosteroides sistémicos (>10 mg/día equivalente de prednisona) u otros inmunosupresores sistémicos, etc., en las 2 semanas previas a la aleatorización;

10. trasplante alogénico de médula ósea o trasplante de órganos sólidos previo;

11. sujetos que, a juicio del investigador, presenten cualquier factor que afecte al cumplimiento del protocolo, incluyendo condiciones médicas, psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas incontrolables; o que no estén dispuestos o no puedan cumplir con los procedimientos requeridos en el protocolo del estudio;

12. antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía inducida por fármacos, neumonía orgánica (es decir, bronquiolitis oclusiva), neumonía idiopática o evidencia de neumonía activa en la tomografía computarizada del tórax en el momento de la exploración inicial; 13. administración de cualquier vacuna viva (por ejemplo, vacunas contra enfermedades infecciosas como la vacuna contra la gripe, la vacuna contra la varicela, etc.) en las 4 semanas (28 días) previas a la aleatorización.

14. Pacientes mujeres embarazadas o en período de lactancia.

15. Hipersensibilidad a los agentes a base de fluorouracilo o a base de platino o a sus excipientes.