Un estudio del inhibidor de PARG, ETX-19477, en pacientes con tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

• Hombres y mujeres de edad ≥ 18 años en el momento de la firma del documento de consentimiento informado.
• Cáncer sólido avanzado (recurrente incurable, irresecable o metastásico) confirmado histológica o citológicamente, excluyendo tumores primarios del sistema nervioso central (SNC).
• Cualquier malignidad tumoral sólida, excluyendo tumores primarios del SNC, con progresión después o durante, o intolerancia al tratamiento sistémico más reciente. Se dará prioridad a la inclusión de pacientes con mutaciones conocidas en el gen BRCA2 que resulten en pérdida de función.
• Enfermedad medible según RECIST v1.1.
• Estado funcional ECOG de 0-1.
• Progresión después o durante, o intolerancia al tratamiento sistémico más reciente. Tratamiento previo en el entorno recurrente/metastásico; los pacientes deben haber recibido la terapia estándar aprobada que esté disponible para el paciente y que se sepa que confiere beneficio clínico, a menos que esta terapia esté contraindicada, sea intolerable para el paciente o sea rechazada por el paciente.
• No haber recibido ningún agente experimental en las 3 semanas o 5 vidas medias anteriores (lo que sea más corto; un mínimo de 2 semanas) a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Esperanza de vida de al menos 3 meses.

Criterios de exclusión:

• Recepción de corticosteroides continuos a una dosis equivalente de prednisona de >10 mg/día. Se permite la terapia sistémica crónica con corticosteroides para la sustitución fisiológica (≤10 mg/día de equivalentes de prednisona) y el uso de corticosteroides no sistémicos (por ejemplo, inhalados, tópicos, intra-nasales, intra-articulares u oftálmicos).
• Radioterapia definitiva en las 6 semanas y radiación paliativa en las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Metástasis cerebrales sintomáticas no tratadas o en progresión. Se permiten metástasis cerebrales estables y tratadas si no hay evidencia de progresión radiológica o clínica o aumento del uso de corticosteroides durante al menos 4 semanas.
• Alteración de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de ETX-19477 y no tener antecedentes de obstrucción intestinal en los 6 meses y/o drenaje de líquido peritoneal en las 8 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Enfermedad leptomeníngea (ELM) sintomática conocida y en progresión radiológica. Si la ELM se ha detectado radiográficamente en la resonancia magnética (RM) basal, pero no se sospecha clínicamente por el investigador, el paciente debe estar libre de síntomas neurológicos de ELM.
• ECG en reposo con intervalo QT calculado utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) >470 mseg en 2 o más momentos dentro de un período de 24 horas, o antecedentes o antecedentes familiares de síndrome congénito de QT largo, o toma de medicamentos concomitantes que se sabe que prolongan el intervalo QT/QTc, o antecedentes de factores de riesgo adicionales para torsades de pointes (TdP).
• Antecedentes de infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses anteriores a la inclusión, o enfermedad cardíaca clínicamente significativa, como arritmia ventricular que requiere tratamiento, hipertensión no controlada, arritmias clínicamente significativas no controladas o cualquier antecedente de insuficiencia cardíaca congestiva sintomática.
• Infección activa o crónica conocida (viral, bacteriana o fúngica), incluyendo tuberculosis, hepatitis B, hepatitis C o enfermedad relacionada con el SIDA. Las infecciones controladas, incluyendo el VIH y la hepatitis C "curada" (sin fiebre activa, sin evidencia de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica) que son estables con carga viral indetectable con tratamiento antiviral, no son un criterio de exclusión.
• Enfermedad renal, pancreatitis o enfermedad hepática aguda o crónica no controlada (con la excepción de pacientes con síndrome de Gilbert, cálculos biliares asintomáticos, metástasis hepáticas o enfermedad hepática crónica estable según la evaluación del investigador).
• Otra malignidad previa/actual conocida que requiera tratamiento en ≤2 años, excepto enfermedad limitada tratada con intención curativa, como carcinoma in situ, carcinoma de piel escamoso o basocelular, o carcinoma de vejiga superficial y que no requiera quimioterapia continua.
• Pacientes que reciben inhibidores de la bomba de protones (IBP), inhibidores y promotores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A, o inhibidores de la P-glucoproteína (P-gp). Los pacientes no deben recibir IBP en los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los inhibidores o promotores potentes de CYP3A o los inhibidores potentes de P-gp no deben administrarse en las 6 vidas medias anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Pacientes que actualmente están recibiendo dosis terapéuticas de warfarina sódica (Coumadin®) o cualquier otro anticoagulante derivado de la cumarina.